Terapia di combinazione di RMC-4630 e LY3214996 nei tumori mutanti KRAS metastatici (SHERPA)

Criterio di inclusione:

1. Parte A: prova istologica o citologica di NSCLC KRASm avanzato, CRC o PDAC; PARTE B: Prova istologica o citologica di KRASm PDAC avanzato.
2. Età => 18 anni;
3. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto;
4. Performance status OMS di 0 o 1
5. In grado e disposto a sottoporsi a prelievo di sangue per analisi PK e PD;
6. In grado e disposto a sottoporsi a biopsie tumorali prima dell'inizio (o aver subito una biopsia entro 2 mesi dall'inclusione), durante il trattamento in studio e dopo la progressione della malattia;
7. Aspettativa di vita => 3 mesi e nessun deterioramento o ricovero entro 2 settimane che portano a C1D1, consentendo un adeguato follow-up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale;
8. Malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1; (PARTE A e PARTE B);
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, come definito nella sezione 5.9.3, durante tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo il trattamento in studio
10. Adeguata funzione del sistema degli organi.

Criteri di esclusione:

1. Parte A: nessun genotipo escluso

   Parte B: genotipi esclusi (comprese le mutazioni concomitanti):

   • NRAS (eccetto G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Classe 1, 2 o non classificato
   • PIK3CA
   • STK11
   • KAP1
2. Qualsiasi trattamento con farmaci sperimentali entro 30 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale;
3. Pazienti che attualmente utilizzano farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4;
4. Storia di un altro tumore maligno Eccezione PARTE A: sono ammissibili i pazienti che sono liberi da malattia da almeno 3 anni o i pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con secondi tumori maligni indolenti completamente resecati. Eccezione PARTE B: carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato e carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato.
5. Malattia leptomeningea sintomatica o non trattata

6. Metastasi cerebrali sintomatiche. Possono arruolarsi pazienti precedentemente trattati o non trattati per queste condizioni che risultano asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia anticonvulsivante (per almeno 4 settimane). La radioterapia per le metastasi cerebrali deve essere stata completata almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Le metastasi cerebrali devono essere stabili con verifica mediante imaging (ad es.

   RM cerebrale o TC completate allo screening che non dimostrano alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive). I pazienti non possono ricevere farmaci antiepilettici o corticosteroidi.

7. Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con qualsiasi combinazione di farmaci mirati nota per interferire con i componenti del percorso RAS/MEK/MAPK.
8. Tossicità correlate a trattamenti precedenti > grado 1 (esclusa alopecia)
9. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
10. Donna che sta allattando;
11. - Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sarebbero completamente ripresi da un precedente intervento chirurgico.
12. Radio o chemioterapia nelle ultime 4 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale; ad eccezione di una dose palliativa di radiazioni di 8 Gy, che è consentita fino a una settimana prima dell'inizio dello studio e non deve essere applicata alla lesione target.
13. Pazienti con malattia infettiva incontrollata o virus dell'immunodeficienza umana nota HIV-1 o HIV-2;
14. Pazienti con una storia nota o incontrollata di epatite B (HBV) o C (HCV);
15. Pazienti con alcolismo noto, tossicodipendenza e / o psichiatrica di condizione fisiologica che a parere dello sperimentatore comprometterebbe la compliance allo studio;
16. Pazienti con comorbidità cardiache (infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio dello studio, classe NYHA ≥ III, insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris instabile), ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg e/o pressione diastolica > 90 mm Hg), Intervallo QT (> 440 ms per gli uomini, > 460 ms per le donne) o pazienti che hanno avuto un ictus entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio.
17. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche, anomalie di laboratorio infezioni attive che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero paziente inadatto allo studio.
18. Pazienti con embolie polmonari o trombosi venosa profonda (TVP) nei 3 mesi precedenti l'inizio
19. Ipersensibilità nota a uno dei farmaci o eccipienti dello studio.
20. Diarrea al basale e/o qualsiasi condizione che possa compromettere l'assorbimento degli agenti orali
21. Paziente con una storia o riscontri di arteria retinica centrale o ramificata o occlusione venosa con significativa perdita della vista o altre malattie retiniche che causano un'attuale compromissione della vista o che probabilmente causerebbero una compromissione della vista nel periodo di tempo dello studio, come valutato da un oftalmologo.