RMC-4630 和 LY3214996 在转移性 KRAS 突变癌症中的联合治疗 (SHERPA)

纳入标准：

1. A 部分：晚期 KRASm NSCLC、CRC 或 PDAC 的组织学或细胞学证据； B 部分：晚期 KRASm PDAC 的组织学或细胞学证据。
2. 年龄 => 18 岁；
3. 能够并愿意给予书面知情同意；
4. 世卫组织绩效状况为 0 或 1
5. 能够并愿意接受采血进行PK和PD分析；
6. 能够并愿意在开始前接受肿瘤活检（或在纳入后 2 个月内接受过活检），同时接受研究治疗和疾病进展；
7. 预期寿命 => 3 个月并且在 2 周内没有恶化或住院导致 C1D1，允许对毒性评估和抗肿瘤活性进行充分的跟进；
8. 根据 RECIST 1.1 标准可评估的疾病； （A 部分和 B 部分）；
9. 育龄女性必须在注册前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在整个治疗期间和研究治疗后 4 个月内使用第 5.9.3 节中定义的有效避孕方法
10. 足够的器官系统功能。

排除标准：

1. A 部分：没有排除的基因型

   B 部分：排除的基因型（包括同时发生的突变）：

   • NRAS（G12A/C 除外）
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF 1 级、2 级或未分类
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. 在接受第一剂研究性治疗前 30 天内接受任何研究性药物治疗；
3. 目前正在使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的伴随药物的患者；
4. 另一种恶性肿瘤的病史 例外 A 部分：至少 3 年无病的患者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的患者和/或具有惰性完全切除的第二恶性肿瘤的患者符合条件。 例外 B 部分：充分治疗的宫颈原位癌和充分治疗的皮肤基底细胞癌。
5. 有症状或未经治疗的软脑膜疾病

6. 有症状的脑转移。 以前因这些病症接受过或未接受过治疗但在没有皮质类固醇和抗惊厥药治疗（至少 4 周）的情况下没有症状的患者可以入组。 脑转移的放射治疗必须在研究治疗开始前至少 6 周完成。 脑转移必须稳定，并通过影像学验证（例如

   筛选时完成的脑部 MRI 或 CT 显示目前没有进行性脑转移的证据）。 不允许患者接受抗癫痫药物或皮质类固醇。

7. 既往接受过任何已知会干扰 RAS/MEK/MAPK 通路成分的靶向药物组合治疗的患者。
8. 与既往治疗相关的毒性 > 1 级（不包括脱发）
9. 间质性肺病或肺炎病史
10. 母乳喂养的妇女；
11. 在开始研究药物之前的最后 4 周内接受过任何大手术的患者，或者无法从之前的手术中完全康复的患者。
12. 在接受第一剂研究性治疗之前的最后 4 周内进行放疗或化疗；除了 8 Gy 的姑息性辐射剂量外，该剂量在研究开始前最多允许使用 1 周，并且不应应用于目标病变。
13. 不受控制的传染病或已知人类免疫缺陷病毒 HIV-1 或 HIV-2 型患者；
14. 已知有乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 病史或未控制的患者；
15. 研究者认为已知酒精中毒、药物成瘾和/或精神生理状况会影响研究依从性的患者；
16. 患有心脏合并症（研究开始后 6 个月内发生心肌梗死、NYHA ≥ III 级、充血性心力衰竭或不稳定型心绞痛）、未控制的高血压（收缩压 > 160 mm Hg 和/或舒张压 > 90 mm Hg）、长期QT 间期（男性 > 440 ms，女性 > 460 ms）或在开始研究前 6 个月内有过中风的患者。
17. 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病、实验室异常活动性感染，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合该研究。
18. 开始前 3 个月内患有肺栓塞或深静脉血栓形成 (DVT) 的患者
19. 已知对其中一种研究药物或赋形剂过敏。
20. 基线腹泻和/或任何会影响口服药物吸收的情况
21. 根据眼科医生的评估，患者有视网膜中央或分支动脉或静脉阻塞的病史或发现，伴有显着视力丧失或导致当前视力障碍或可能在研究期间导致视力障碍的其他视网膜疾病。