Terapia skojarzona RMC-4630 i LY3214996 w przerzutowych nowotworach z mutacją KRAS (SHERPA)

Kryteria przyjęcia:

1. Część A: Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie zaawansowanego NSCLC KRASm, CRC lub PDAC; CZĘŚĆ B: Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie zaawansowanego KRASm PDAC.
2. Wiek => 18 lat;
3. Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody;
4. Stan sprawności WHO 0 lub 1
5. Zdolność i chęć poddania się pobraniu krwi do analizy PK i PD;
6. Zdolni i chętni do poddania się biopsji guza przed rozpoczęciem (lub poddani biopsji w ciągu 2 miesięcy od włączenia), podczas leczenia w ramach badania i po progresji choroby;
7. Oczekiwana długość życia => 3 miesiące i brak pogorszenia lub hospitalizacji w ciągu 2 tygodni prowadzących do C1D1, co pozwala na odpowiednią obserwację oceny toksyczności i aktywności przeciwnowotworowej;
8. Choroba podlegająca ocenie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1; (CZĘŚĆ A i CZĘŚĆ B);
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, jak określono w sekcji 5.9.3, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po leczeniu badanym
10. Odpowiednia funkcja układu narządów.

Kryteria wyłączenia:

1. Część A: Brak wykluczonych genotypów

   Część B: Wykluczone genotypy (w tym współwystępujące mutacje):

   • NRAS (z wyjątkiem G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF klasa 1, 2 lub niesklasyfikowane
   • PIK3CA
   • STK11
   • ZACHOWAJ1
2. Jakiekolwiek leczenie badanymi lekami w ciągu 30 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku;
3. Pacjenci stosujący obecnie jednocześnie leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4;
4. Historia innego nowotworu złośliwego Wyjątek CZĘŚĆ A: Pacjenci, u których choroba nie występowała przez co najmniej 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z całkowicie usuniętymi drugimi nowotworami złośliwymi, które uległy powolnej resekcji, kwalifikują się. Wyjątek CZĘŚĆ B: Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy i odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry.
5. Objawowa lub nieleczona choroba opon mózgowych

6. Objawowe przerzuty do mózgu. Pacjenci wcześniej leczeni lub nieleczeni z powodu tych schorzeń, którzy są bezobjawowi przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi (przez co najmniej 4 tygodnie), mogą zostać włączeni do badania. Radioterapię przerzutów do mózgu należy zakończyć co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne, co można zweryfikować za pomocą obrazowania (np.

   MRI lub tomografia komputerowa mózgu wykonane podczas badania przesiewowego, wykazujące brak aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu). Pacjenci nie mogą przyjmować leków przeciwpadaczkowych ani kortykosteroidów.

7. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni jakąkolwiek ukierunkowaną kombinacją leków, o której wiadomo, że zakłóca komponenty szlaku RAS/MEK/MAPK.
8. Toksyczność związana z wcześniejszymi zabiegami > stopnia 1 (z wyłączeniem łysienia)
9. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
10. Kobiety karmiące piersią;
11. Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wróciliby do pełnej sprawności po poprzedniej operacji.
12. Radio- lub chemioterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; z wyjątkiem paliatywnej dawki promieniowania 8 Gy, która jest dozwolona do tygodnia przed rozpoczęciem badania i nie powinna być stosowana na zmianę docelową.
13. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą zakaźną lub rozpoznanym ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1 lub HIV-2;
14. Pacjenci ze stwierdzoną historią lub niekontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub C (HCV);
15. Pacjenci ze stwierdzonym alkoholizmem, uzależnieniem od narkotyków i/lub psychiatrycznymi w stanie fizjologicznym, który w opinii badacza może mieć negatywny wpływ na zgodność badania;
16. Pacjenci ze współistniejącymi chorobami serca (zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania, klasa NYHA ≥ III, zastoinowa niewydolność serca lub niestabilna dusznica bolesna), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 160 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg), długotrwała Odstęp QT (> 440 ms dla mężczyzn, > 460 ms dla kobiet) lub pacjenci, którzy przebyli udar w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
17. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, czynne infekcje, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, pacjent nie nadaje się do badania.
18. Pacjenci z zatorowością płucną lub zakrzepicą żył głębokich (DVT) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem
19. Znana nadwrażliwość na jeden z badanych leków lub substancji pomocniczych.
20. Wyjściowa biegunka i/lub jakikolwiek stan, który może zaburzać wchłanianie leków doustnych
21. Pacjent ze stwierdzoną w wywiadzie lub stwierdzoną niedrożnością tętnicy środkowej lub gałęzi siatkówki lub żylną ze znaczną utratą wzroku lub innymi chorobami siatkówki, które obecnie powodują zaburzenia widzenia lub mogą powodować zaburzenia widzenia w okresie objętym badaniem, według oceny okulisty.