Terapia combinada de RMC-4630 y LY3214996 en cánceres mutantes KRAS metastásicos (SHERPA)

Criterios de inclusión:

1. Parte A: prueba histológica o citológica de KRASm NSCLC, CRC o PDAC avanzado; PARTE B: Prueba histológica o citológica de KRASm PDAC avanzado.
2. Edad => 18 años;
3. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito;
4. Estado funcional de la OMS de 0 o 1
5. Capaz y dispuesto a someterse a muestras de sangre para análisis PK y PD;
6. Capaz y dispuesto a someterse a biopsias del tumor antes de comenzar (o se ha sometido a una biopsia dentro de los 2 meses posteriores a la inclusión), durante el tratamiento del estudio y al progresar la enfermedad;
7. Esperanza de vida => 3 meses y sin deterioro u hospitalizaciones dentro de las 2 semanas que conducen a C1D1, lo que permite un seguimiento adecuado de la evaluación de toxicidad y actividad antitumoral;
8. Enfermedad evaluable según criterios RECIST 1.1; (PARTE A y PARTE B);
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos, como se define en la sección 5.9.3, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después del tratamiento del estudio.
10. Función adecuada del sistema de órganos.

Criterio de exclusión:

1. Parte A: Sin genotipos excluidos

   Parte B: Genotipos excluidos (incluidas las mutaciones simultáneas):

   • NRAS (excepto G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Clase 1, 2 o sin clasificar
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Cualquier tratamiento con medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento en investigación;
3. Pacientes que actualmente usan medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4;
4. Antecedentes de otra neoplasia maligna Excepción PARTE A: Los pacientes que han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o pacientes con segundas neoplasias malignas indolentes resecadas completamente son elegibles. Excepción PARTE B: Carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente y carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente.
5. Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada

6. Metástasis cerebral sintomática. Los pacientes previamente tratados o no tratados para estas afecciones que son asintomáticos en ausencia de corticosteroides y terapia anticonvulsiva (durante al menos 4 semanas) pueden inscribirse. La radioterapia para la metástasis cerebral debe haberse completado al menos 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. La metástasis cerebral debe ser estable con verificación mediante imágenes (p.

   resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro completada en la selección que no demuestra evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas). Los pacientes no pueden recibir medicamentos antiepilépticos o corticosteroides.

7. Pacientes que han recibido tratamiento previo con cualquier combinación de medicamentos dirigidos que se sabe que interfiere con los componentes de la vía RAS/MEK/MAPK.
8. Toxicidades relacionadas con tratamientos previos > grado 1 (excluyendo alopecia)
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
10. Mujer que está amamantando;
11. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía anterior.
12. Radio o quimioterapia en las últimas 4 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento en investigación; excepto una dosis paliativa de radiación de 8 Gy, que se permite hasta una semana antes del inicio del estudio y no debe aplicarse a la lesión diana.
13. Pacientes con enfermedad infecciosa no controlada o virus de inmunodeficiencia humana conocido tipo VIH-1 o VIH-2;
14. Pacientes con antecedentes conocidos o no controlados de hepatitis B (VHB) o C (VHC);
15. Pacientes con antecedentes de alcoholismo, adicción a las drogas y/o trastornos fisiológicos psiquiátricos que, a juicio del investigador, perjudicarían el cumplimiento del estudio;
16. Pacientes con comorbilidades cardíacas (infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio, NYHA clase ≥ III, insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho inestable), hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 90 mm Hg), hipertensión prolongada Intervalo QT (> 440 ms para hombres, > 460 ms para mujeres) o pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores al inicio del estudio.
17. Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, anomalías de laboratorio, infecciones activas que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían el paciente inadecuado para el estudio.
18. Pacientes con embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) en los 3 meses anteriores al inicio
19. Hipersensibilidad conocida a uno de los fármacos o excipientes del estudio.
20. Diarrea inicial y/o cualquier condición que pudiera afectar la absorción de agentes orales
21. Paciente con antecedentes o hallazgos de oclusión arterial o venosa central o de rama de la retina con pérdida significativa de la visión u otras enfermedades de la retina que causen una discapacidad visual actual o que probablemente causen una discapacidad visual durante el período de tiempo del estudio, según lo evaluado por un oftalmólogo.