Kombinovaná terapie RMC-4630 a LY3214996 u metastatických nádorů KRAS (SHERPA)

Kritéria pro zařazení:

1. Část A: Histologický nebo cytologický průkaz pokročilého KRASm NSCLC, CRC nebo PDAC; ČÁST B: Histologický nebo cytologický průkaz pokročilého KRASm PDAC.
2. Věk => 18 let;
3. Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas;
4. Stav výkonnosti WHO 0 nebo 1
5. Schopný a ochotný podstoupit odběr krve pro analýzu PK a PD;
6. Schopnost a ochotu podstoupit biopsii nádoru před zahájením léčby (nebo podstoupit biopsii do 2 měsíců od zařazení), během studijní léčby a po progresi onemocnění;
7. Očekávaná délka života => 3 měsíce a žádné zhoršení nebo hospitalizace během 2 týdnů vedoucí k C1D1, což umožňuje adekvátní sledování hodnocení toxicity a protinádorové aktivity;
8. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1; (ČÁST A a ČÁST B);
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací a musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce, jak je definováno v části 5.9.3, po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po ukončení studie.
10. Přiměřená funkce orgánového systému.

Kritéria vyloučení:

1. Část A: Žádné vyloučené genotypy

   Část B: Vyloučené genotypy (včetně souběžně se vyskytujících mutací):

   • NRAS (kromě G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF třídy 1, 2 nebo nezařazené
   • PIK3CA
   • STK11
   • ZACHOVAT1
2. Jakákoli léčba hodnocenými léky během 30 dnů před podáním první dávky hodnocené léčby;
3. Pacienti v současné době užívající souběžně léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4;
4. Anamnéza jiného zhoubného nádoru Výjimka ČÁST A: Způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění alespoň 3 roky, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními kompletně resekovanými druhými zhoubnými nádory. Výjimka ČÁST B: Adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku a adekvátně léčený bazaliom kůže.
5. Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální onemocnění

6. Symptomatická metastáza v mozku. Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tyto stavy, které jsou asymptomatické při absenci kortikosteroidní a antikonvulzivní terapie (po dobu alespoň 4 týdnů), se mohou zapsat. Radioterapie mozkových metastáz musí být dokončena alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. Mozkové metastázy musí být stabilní s ověřením zobrazením (např.

   MRI nebo CT mozku dokončené při screeningu neprokazující žádné současné známky progresivních mozkových metastáz). Pacientům není povoleno užívat antiepileptika nebo kortikosteroidy.

7. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu jakoukoli cílenou kombinací léků, o nichž je známo, že interferují se složkami dráhy RAS/MEK/MAPK.
8. Toxicita související s předchozí léčbou > stupeň 1 (kromě alopecie)
9. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
10. Žena, která kojí;
11. Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli větší operaci během posledních 4 týdnů před zahájením studie s lékem nebo kteří by se po předchozí operaci plně nezotabili.
12. Radio- nebo chemoterapie během posledních 4 týdnů před podáním první dávky hodnocené léčby; kromě paliativní dávky záření 8 Gy, která je povolena až jeden týden před zahájením studie a neměla by být aplikována na cílovou lézi.
13. Pacienti s nekontrolovaným infekčním onemocněním nebo známým typem viru lidské imunodeficience HIV-1 nebo HIV-2;
14. Pacienti se známou anamnézou nebo nekontrolovanou hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV);
15. Pacienti se známým alkoholismem, drogovou závislostí a/nebo psychiatrickým fyziologickým stavem, který by podle názoru zkoušejícího mohl zhoršit compliance studie;
16. Pacienti se srdečními komorbiditami (infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení studie, třída NYHA ≥ III, městnavé srdeční selhání nebo nestabilní angina pectoris), nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický tlak > 90 mm Hg), prodloužená QT interval (> 440 ms pro muže, > 460 ms pro ženy) nebo pacienty, kteří měli cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců před zahájením studie.
17. Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, laboratorní abnormality aktivní infekce, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo které mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by mohly způsobit pacient nevhodný pro studii.
18. Pacienti s plicní embolií nebo hlubokou žilní trombózou (DVT) během 3 měsíců před zahájením léčby
19. Známá přecitlivělost na jedno ze studovaných léčiv nebo pomocných látek.
20. Výchozí průjem a/nebo jakýkoli stav, který by narušil absorpci perorálních přípravků
21. Pacient s anamnézou nebo nálezy centrální nebo větvené retinální arterie nebo venózní okluze s významnou ztrátou zraku nebo jinými chorobami sítnice, které způsobují současné zhoršení zraku nebo by pravděpodobně způsobily poškození zraku během doby studie, podle posouzení oftalmologem.