Combinatietherapie van RMC-4630 en LY3214996 bij gemetastaseerde KRAS-mutante kankers (SHERPA)

Inclusiecriteria:

1. Deel A: Histologisch of cytologisch bewijs van gevorderd KRASm NSCLC, CRC of PDAC; DEEL B: Histologisch of cytologisch bewijs van geavanceerde KRASM PDAC.
2. Leeftijd => 18 jaar;
3. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
4. WHO-prestatiestatus van 0 of 1
5. In staat en bereid om bloedafnames te ondergaan voor PK- en PD-analyse;
6. In staat en bereid om voorafgaand aan de start tumorbiopten te ondergaan (of een biopsie te hebben ondergaan binnen 2 maanden na opname), tijdens de studiebehandeling en bij progressie van de ziekte;
7. Levensverwachting => 3 maanden en geen verslechtering of ziekenhuisopnames binnen 2 weken leidend tot C1D1, waardoor adequate follow-up van toxiciteitsevaluatie en antitumoractiviteit mogelijk is;
8. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria; (DEEL A en DEEL B);
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals gedefinieerd in rubriek 5.9.3, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de studiebehandeling
10. Adequate orgaansysteemfunctie.

Uitsluitingscriteria:

1. Deel A: Geen uitgesloten genotypen

   Deel B: Uitgesloten genotypen (inclusief gelijktijdig voorkomende mutaties):

   • NRAS (behalve G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Klasse 1, 2 of niet-geclassificeerd
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Elke behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
3. Patiënten die momenteel gelijktijdig medicatie gebruiken die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4;
4. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit Uitzondering DEEL A: Patiënten die ten minste 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente volledig gereseceerde tweede maligniteiten komen in aanmerking. Uitzondering DEEL B: Adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals en adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid.
5. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale ziekte

6. Symptomatische hersenmetastasen. Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor deze aandoeningen die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anticonvulsieve therapie (gedurende ten minste 4 weken) mogen zich inschrijven. Radiotherapie voor hersenmetastasen moet minimaal 6 weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn afgerond. Hersenmetastase moet stabiel zijn met verificatie door middel van beeldvorming (bijv.

   hersen-MRI of CT voltooid bij screening, waaruit momenteel geen bewijs voor progressieve hersenmetastasen blijkt). Patiënten mogen geen anti-epileptica of corticosteroïden krijgen.

7. Patiënten die eerder zijn behandeld met een gerichte geneesmiddelcombinatie waarvan bekend is dat deze de componenten van de RAS/MEK/MAPK-route verstoort.
8. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen > graad 1 (exclusief alopecia)
9. Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
10. Vrouw die borstvoeding geeft;
11. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan in de laatste 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zouden zijn van een eerdere operatie.
12. Radio- of chemotherapie in de laatste 4 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; behalve een palliatieve bestralingsdosis van 8 Gy, die tot een week voor aanvang van de studie is toegestaan ​​en niet mag worden toegepast op de doellaesie.
13. Ongecontroleerde infectieziekte of bekende HIV-1- of HIV-2-type patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus;
14. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van of ongecontroleerde hepatitis B (HBV) of C (HCV);
15. Patiënten met bekend alcoholisme, drugsverslaving en/of psychiatrische of fysiologische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de naleving van de studie zou schaden;
16. Patiënten met cardiale comorbiditeit (myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van de studie, NYHA-klasse ≥ III, congestief hartfalen of instabiele angina pectoris), ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mm Hg en/of diastolische druk > 90 mm Hg), langdurige QT-interval (> 440 ms voor mannen, > 460 ms voor vrouwen) of patiënten die binnen 6 maanden voor aanvang van de studie een beroerte hebben gehad.
17. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, laboratoriumafwijking actieve infecties die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt niet geschikt is voor het onderzoek.
18. Patiënten met longembolie of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 3 maanden voor aanvang
19. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen.
20. Basisdiarree en/of een aandoening die de absorptie van orale middelen zou belemmeren
21. Patiënt met een voorgeschiedenis of bevindingen van een centrale of vertakte retinale arterie of veneuze occlusie met aanzienlijk verlies van het gezichtsvermogen of andere retinale aandoeningen die huidige visuele verslechtering veroorzaken of waarschijnlijk visuele verslechtering zullen veroorzaken gedurende de periode van het onderzoek, zoals beoordeeld door een oogarts.