Terapia combinada de RMC-4630 e LY3214996 em cânceres metastáticos KRAS mutantes (SHERPA)

Critério de inclusão:

1. Parte A: Prova histológica ou citológica de KRASm avançado NSCLC, CRC ou PDAC; PARTE B: Prova histológica ou citológica de KRASm PDAC avançado.
2. Idade => 18 anos;
3. Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito;
4. Status de desempenho da OMS de 0 ou 1
5. Capaz e disposto a passar por amostragem de sangue para análise PK e PD;
6. Capaz e disposto a se submeter a biópsias do tumor antes do início (ou ter se submetido a uma biópsia dentro de 2 meses após a inclusão), durante o tratamento do estudo e após a progressão da doença;
7. Expectativa de vida => 3 meses e sem deterioração ou hospitalizações dentro de 2 semanas levando a C1D1, permitindo acompanhamento adequado da avaliação de toxicidade e atividade antitumoral;
8. Doença avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1; (PARTE A e PARTE B);
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, conforme definido na seção 5.9.3, durante o período de tratamento e por 4 meses após o tratamento do estudo
10. Função adequada do sistema de órgãos.

Critério de exclusão:

1. Parte A: Sem genótipos excluídos

   Parte B: Genótipos excluídos (incluindo mutações concomitantes):

   • NRAS (exceto G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Classe 1, 2 ou não classificado
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Qualquer tratamento com drogas experimentais dentro de 30 dias antes de receber a primeira dose do tratamento experimental;
3. Pacientes atualmente usando medicação concomitante que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4;
4. História de outra malignidade Exceção PARTE A: Pacientes que estão livres de doença há pelo menos 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com segunda malignidade indolente completamente ressecada são elegíveis. Exceção PARTE B: Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado e carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado.
5. Doença leptomeníngea sintomática ou não tratada

6. Metástase cerebral sintomática. Os pacientes previamente tratados ou não tratados para essas condições que são assintomáticos na ausência de terapia com corticosteroides e anticonvulsivantes (por pelo menos 4 semanas) podem se inscrever. A radioterapia para metástase cerebral deve ter sido concluída pelo menos 6 semanas antes do início do tratamento do estudo. A metástase cerebral deve ser estável com verificação por imagem (p.

   ressonância magnética ou tomografia computadorizada cerebral concluída na triagem demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas). Os pacientes não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas ou corticosteróides.

7. Pacientes que tiveram tratamento anterior com qualquer combinação de medicamentos alvo conhecida por interferir nos componentes da via RAS/MEK/MAPK.
8. Toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores > grau 1 (excluindo alopecia)
9. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
10. Mulher que está amamentando;
11. Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não teriam se recuperado totalmente de uma cirurgia anterior.
12. Radio ou quimioterapia nas últimas 4 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento experimental; exceto uma dose paliativa de radiação de 8 Gy, que é permitida até uma semana antes do início do estudo e não deve ser aplicada na lesão-alvo.
13. Doença infecciosa não controlada ou Vírus da Imunodeficiência Humana conhecido em pacientes do tipo HIV-1 ou HIV-2;
14. Pacientes com história conhecida ou não controlada de hepatite B (HBV) ou C (HCV);
15. Pacientes com alcoolismo conhecido, dependência de drogas e/ou condição psiquiátrica ou fisiológica que, na opinião do investigador, prejudicaria a adesão ao estudo;
16. Pacientes com comorbidades cardíacas (infarto do miocárdio dentro de 6 meses do início do estudo, classe NYHA ≥ III, insuficiência cardíaca congestiva ou angina pectoris instável), hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mm Hg e/ou pressão diastólica > 90 mm Hg), prolongada Intervalo QT (> 440 ms para homens, > 460 ms para mulheres) ou pacientes que tiveram um acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao início do estudo.
17. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, anormalidade laboratorial, infecções ativas que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para o estudo.
18. Pacientes com embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) nos 3 meses anteriores ao início
19. Hipersensibilidade conhecida a um dos medicamentos ou excipientes do estudo.
20. Diarreia basal e/ou qualquer condição que prejudique a absorção de agentes orais
21. Paciente com histórico ou achados de oclusão venosa ou arterial central ou de ramo da retina com perda significativa de visão ou outras doenças da retina que causam deficiência visual atual ou provavelmente causariam deficiência visual durante o período do estudo, conforme avaliado por um oftalmologista.