Комбинированная терапия RMC-4630 и LY3214996 при метастатическом раке с мутациями KRAS (SHERPA)

Критерии включения:

1. Часть A: Гистологическое или цитологическое подтверждение распространенного KRASm НМРЛ, CRC или PDAC; ЧАСТЬ B: Гистологическое или цитологическое подтверждение распространенного KRASm PDAC.
2. Возраст => 18 лет;
3. Способны и готовы дать письменное информированное согласие;
4. Статус производительности ВОЗ 0 или 1
5. Способен и желает пройти забор крови для анализа фармакокинетики и фармакопеи;
6. Способны и готовы пройти биопсию опухоли до начала (или пройти биопсию в течение 2 месяцев после включения), во время лечения в рамках исследования и при прогрессировании заболевания;
7. Ожидаемая продолжительность жизни => 3 месяца и отсутствие ухудшения состояния или госпитализаций в течение 2 недель, ведущих к C1D1, что позволяет проводить адекватную оценку токсичности и противоопухолевой активности;
8. Заболевание, поддающееся оценке в соответствии с критериями RECIST 1.1; (ЧАСТЬ А и ЧАСТЬ Б);
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации и согласиться использовать эффективные методы контрацепции, как определено в разделе 5.9.3, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после исследуемого лечения.
10. Адекватное функционирование систем органов.

Критерий исключения:

1. Часть A: нет исключенных генотипов

   Часть B: Исключенные генотипы (включая сопутствующие мутации):

   • NRAS (кроме G12A/C)
   • RASQ61
   • КРАСГ13
   • BRAF Class 1, 2 или неклассифицированный
   • ПИК3КА
   • СТК11
   • KEAP1
2. Любое лечение исследуемыми препаратами в течение 30 дней до получения первой дозы исследуемого препарата;
3. Пациенты, принимающие в настоящее время сопутствующие препараты, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4;
4. Другое злокачественное новообразование в анамнезе Исключение ЧАСТЬ A: Пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение как минимум 3 лет, или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентным полностью резецированным вторым злокачественным новообразованием, имеют право на участие. Исключение ЧАСТЬ B: Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки и адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома кожи.
5. Симптоматическое или нелеченое лептоменингеальное заболевание

6. Симптоматическое метастазирование в головной мозг. К участию допускаются пациенты, ранее получавшие или не получавшие лечения по поводу этих состояний, которые протекают бессимптомно при отсутствии кортикостероидной и противосудорожной терапии (в течение не менее 4 недель). Лучевая терапия метастазов в головной мозг должна быть завершена не менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными с подтверждением визуализацией (например,

   МРТ или КТ головного мозга, выполненные при скрининге, не демонстрирующие текущих признаков прогрессирующих метастазов в головной мозг). Пациентам не разрешается принимать противоэпилептические препараты или кортикостероиды.

7. Пациенты, ранее получавшие лечение какой-либо таргетной комбинацией лекарственных средств, которая, как известно, влияет на компоненты пути RAS/MEK/MAPK.
8. Токсичность, связанная с предыдущим лечением > 1 степени (исключая алопецию)
9. История интерстициального заболевания легких или пневмонита
10. Женщина, кормящая грудью;
11. Пациенты, которые перенесли какую-либо серьезную операцию в течение последних 4 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не полностью восстановились после предыдущей операции.
12. Радио- или химиотерапия в течение последних 4 недель до получения первой дозы исследуемого лечения; за исключением паллиативной дозы облучения 8 Гр, которая разрешена за неделю до начала исследования и не должна применяться к целевому поражению.
13. Пациенты с неконтролируемым инфекционным заболеванием или известным вирусом иммунодефицита человека типа ВИЧ-1 или ВИЧ-2;
14. Пациенты с известным или неконтролируемым гепатитом B (HBV) или C (HCV) в анамнезе;
15. Пациенты с известным алкоголизмом, наркоманией и/или психиатрическими физиологическими состояниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на соблюдение режима исследования;
16. Пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями (инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала исследования, класс NYHA ≥ III, застойная сердечная недостаточность или нестабильная стенокардия), неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.), длительное Интервал QT (> 440 мс для мужчин, > 460 мс для женщин) или пациенты, перенесшие инсульт в течение 6 месяцев до начала исследования.
17. Другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психические состояния, лабораторные отклонения от нормы, активные инфекции, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут пациент не подходит для исследования.
18. Пациенты с легочной эмболией или тромбозом глубоких вен (ТГВ) в течение 3 месяцев до начала
19. Известная гиперчувствительность к одному из исследуемых препаратов или вспомогательным веществам.
20. Исходная диарея и/или любое состояние, которое может ухудшить всасывание пероральных препаратов.
21. Пациент с анамнезом или признаками окклюзии центральной или ветви сетчатки или венозной окклюзии со значительной потерей зрения или другими заболеваниями сетчатки, которые вызывают текущее ухудшение зрения или могут вызвать ухудшение зрения в течение периода исследования, по оценке офтальмолога.