RMC-4630 és LY3214996 kombinációs terápiája áttétes KRAS mutáns rákban (SHERPA)

Bevételi kritériumok:

1. A rész: Az előrehaladott KRASm NSCLC, CRC vagy PDAC szövettani vagy citológiai bizonyítéka; B RÉSZ: Az előrehaladott KRASm PDAC szövettani vagy citológiai bizonyítéka.
2. Életkor => 18 év;
3. Képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni;
4. A WHO teljesítményállapota 0 vagy 1
5. Képes és hajlandó vérmintát venni PK és PD elemzéshez;
6. Képesek és hajlandóak tumorbiopszián átesni a megkezdés előtt (vagy biopszián estek át a felvételt követő 2 hónapon belül), a vizsgálati kezelés alatt és a betegség előrehaladtával;
7. Várható élettartam => 3 hónap, és nincs állapotromlás vagy kórházi kezelés 2 héten belül, ami C1D1-hez vezet, ami lehetővé teszi a toxicitás értékelésének és a daganatellenes aktivitás megfelelő nyomon követését;
8. Értékelhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint; (A és B RÉSZ);
9. A fogamzóképes korú nőknek a regisztrációt megelőző 14 napon belül negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük, és el kell fogadniuk az 5.9.3 pontban meghatározott hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását a kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati kezelést követő 4 hónapig.
10. Megfelelő szervrendszeri működés.

Kizárási kritériumok:

1. A rész: Nincsenek kizárt genotípusok

   B rész: Kizárt genotípusok (beleértve az együtt előforduló mutációkat):

   • NRAS (kivéve G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Class 1, 2 vagy nem besorolt
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Bármilyen vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül;
3. Olyan betegek, akik jelenleg egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok;
4. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében Kivétel A. RÉSZ: Azok a betegek, akik legalább 3 éve betegségmentesek, vagy olyan betegek, akiknek a kórtörténetében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák és/vagy indolens, teljesen kimetszett második rosszindulatú daganatok szerepelnek. Kivétel B. RÉSZ: Megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma és megfelelően kezelt bőr bazálissejtes karcinóma.
5. Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális betegség

6. Tünetekkel járó agyi metasztázis. Kortikoszteroid és görcsoldó terápia hiányában (legalább 4 hétig) tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek jelentkezhetnek. Az agyi metasztázisok sugárkezelését legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. Az agyi metasztázisnak stabilnak kell lennie képalkotó vizsgálattal (pl.

   agyi MRI vagy CT, amelyet a szűrés során fejeztek be, amely nem igazolta a progresszív agyi áttétek jelenlegi bizonyítékát). A betegek nem kaphatnak antiepileptikumokat vagy kortikoszteroidokat.

7. Olyan betegek, akiket korábban kezeltek bármilyen célzott gyógyszerkombinációval, amelyről ismert, hogy befolyásolja a RAS/MEK/MAPK útvonal komponenseit.
8. Korábbi kezelésekkel kapcsolatos toxicitások > 1. fokozat (kivéve az alopeciát)
9. Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
10. Szoptató nő;
11. Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtti elmúlt 4 hétben bármilyen nagyobb műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak volna fel teljesen az előző műtétből.
12. sugár- vagy kemoterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 4 héten belül; kivéve a 8 Gy palliatív dózisú sugárzást, amely a vizsgálat megkezdése előtt egy hétig megengedett, és nem alkalmazható a céllézióra.
13. Nem kontrollált fertőző betegség vagy ismert humán immunhiány vírus HIV-1 vagy HIV-2 típusú betegek;
14. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ismert vagy nem kontrollált hepatitis B (HBV) vagy C (HCV);
15. Ismert alkoholizmusban, kábítószer-függőségben szenvedő és/vagy pszichiátriai fiziológiás állapotú betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint rontják a vizsgálati megfelelőséget;
16. Szívkomorbiditásban szenvedő betegek (miokardiális infarktus a vizsgálat megkezdését követő 6 hónapon belül, NYHA osztály ≥ III, pangásos szívelégtelenség vagy instabil angina pectoris), nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy diasztolés nyomás > 90 Hgmm), elhúzódó QT-intervallum (> 440 ms férfiaknál, > 460 ms nőknél) vagy olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdése előtt 6 hónapon belül stroke-ja volt.
17. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, laboratóriumi rendellenességek aktív fertőzései, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amelyek zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteg nem alkalmas a vizsgálatra.
18. Tüdőembóliában vagy mélyvénás trombózisban (DVT) szenvedő betegek a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
19. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben.
20. Kiindulási hasmenés és/vagy bármely olyan állapot, amely ronthatja az orális szerek felszívódását
21. Olyan beteg, akinek a kórelőzményében vagy leleteiben központi vagy elágazó retinaartéria vagy vénás elzáródás szerepel jelentős látásvesztéssel vagy egyéb retinabetegséggel, amely pillanatnyi látásromlást okoz, vagy a vizsgálat időtartama alatt valószínűleg látásromlást okoz, a szemorvos értékelése szerint.