Thérapie combinée de RMC-4630 et LY3214996 dans les cancers métastatiques mutants KRAS (SHERPA)

Critère d'intégration:

1. Partie A : Preuve histologique ou cytologique d'un NSCLC KRASm avancé, d'un CRC ou d'un PDAC ; PARTIE B : Preuve histologique ou cytologique de KRASm PDAC avancé.
2. Âge => 18 ans ;
3. Capable et désireux de donner un consentement éclairé écrit ;
4. Statut de performance de l'OMS de 0 ou 1
5. Capable et disposé à subir un prélèvement sanguin pour analyse PK et PD ;
6. Capable et désireux de subir des biopsies tumorales avant le début (ou avoir subi une biopsie dans les 2 mois suivant l'inclusion), pendant le traitement à l'étude et lors de la progression de la maladie ;
7. Espérance de vie => 3 mois et aucune détérioration ou hospitalisation dans les 2 semaines conduisant à C1D1, permettant un suivi adéquat de l'évaluation de la toxicité et de l'activité antitumorale ;
8. Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1 ; (PARTIE A et PARTIE B);
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces, telles que définies à la section 5.9.3, tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après le traitement de l'étude
10. Fonction adéquate du système organique.

Critère d'exclusion:

1. Partie A : Aucun génotype exclu

   Partie B : Génotypes exclus (y compris les mutations concomitantes) :

   • NRAS (sauf G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Classe 1, 2 ou non classé
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Tout traitement avec des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la réception de la première dose de traitement expérimental ;
3. Patients utilisant actuellement des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ;
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne Exception PARTIE A : les patients sans maladie depuis au moins 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients avec des seconds cancers indolents complètement réséqués sont éligibles. Exception PARTIE B : carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité et carcinome basocellulaire de la peau correctement traité.
5. Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée

6. Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients précédemment traités ou non traités pour ces affections asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement anticonvulsivant (pendant au moins 4 semaines) sont autorisés à s'inscrire. La radiothérapie pour les métastases cérébrales doit avoir été effectuée au moins 6 semaines avant le début du traitement de l'étude. Les métastases cérébrales doivent être stables avec vérification par imagerie (par ex.

   IRM cérébrale ou tomodensitométrie réalisée lors du dépistage ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives). Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques ou des corticostéroïdes.

7. Patients ayant déjà reçu un traitement avec une combinaison médicamenteuse ciblée connue pour interférer avec les composants de la voie RAS/MEK/MAPK.
8. Toxicités liées aux traitements antérieurs > grade 1 (hors alopécie)
9. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
10. Femme qui allaite ;
11. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 4 dernières semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui n'auraient pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale précédente.
12. Radio- ou chimiothérapie au cours des 4 dernières semaines avant de recevoir la première dose du traitement expérimental ; à l'exception d'une dose palliative de rayonnement de 8 Gy, qui est autorisée jusqu'à une semaine avant le début de l'étude et ne doit pas être appliquée à la lésion cible.
13. Maladie infectieuse non contrôlée ou patients connus du virus de l'immunodéficience humaine VIH-1 ou VIH-2 ;
14. Patients ayant des antécédents connus ou non contrôlés d'hépatite B (VHB) ou C (VHC) ;
15. Patients souffrant d'alcoolisme, de toxicomanie et/ou de troubles psychiatriques ou physiologiques connus qui, de l'avis de l'investigateur, nuiraient à l'observance de l'étude ;
16. Patients présentant des comorbidités cardiaques (infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début de l'étude, classe NYHA ≥ III, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable), hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mm Hg et/ou pression diastolique > 90 mm Hg), Intervalle QT (> 440 ms pour les hommes, > 460 ms pour les femmes) ou patients ayant subi un AVC dans les 6 mois précédant le début de l'étude.
17. Autres affections médicales ou psychiatriques graves, aiguës ou chroniques, anomalies de laboratoire, infections actives susceptibles d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou susceptibles d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour l'étude.
18. Patients présentant des embolies pulmonaires ou une thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 3 mois précédant le début
19. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments ou excipients à l'étude.
20. Diarrhée de base et/ou toute affection susceptible de nuire à l'absorption d'agents oraux
21. Patient ayant des antécédents ou des découvertes d'occlusion de l'artère centrale ou de la branche rétinienne ou de l'occlusion veineuse avec une perte de vision importante ou d'autres maladies rétiniennes qui causent une déficience visuelle actuelle ou qui causeraient probablement une déficience visuelle au cours de la période de l'étude, telle qu'évaluée par un ophtalmologiste.