Kombinationstherapie von RMC-4630 und LY3214996 bei metastasierendem KRAS-Mutantenkrebs (SHERPA)

Einschlusskriterien:

1. Teil A: Histologischer oder zytologischer Nachweis von fortgeschrittenem KRASm NSCLC, CRC oder PDAC; TEIL B: Histologischer oder zytologischer Nachweis eines fortgeschrittenen KRASm PDAC.
2. Alter => 18 Jahre;
3. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
4. WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1
5. Fähigkeit und Bereitschaft, sich einer Blutentnahme für die PK- und PD-Analyse zu unterziehen;
6. Fähigkeit und Bereitschaft, sich vor Beginn einer Tumorbiopsie zu unterziehen (oder sich innerhalb von 2 Monaten nach Aufnahme einer Biopsie unterzogen zu haben), während der Studienbehandlung und bei Fortschreiten der Krankheit;
7. Lebenserwartung => 3 Monate und keine Verschlechterung oder Krankenhausaufenthalte innerhalb von 2 Wochen, die zu C1D1 führen, was eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und Antitumoraktivität ermöglicht;
8. Auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 Kriterien; (TEIL A und TEIL B);
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden gemäß Abschnitt 5.9.3 anzuwenden
10. Angemessene Funktion des Organsystems.

Ausschlusskriterien:

1. Teil A: Keine ausgeschlossenen Genotypen

   Teil B: Ausgeschlossene Genotypen (einschließlich gleichzeitig auftretender Mutationen):

   • NRAS (außer G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF Klasse 1, 2 oder nicht klassifiziert
   • PIK3CA
   • STK11
   • BEHALTEN1
2. Jede Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung;
3. Patienten, die derzeit gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind;
4. Vorgeschichte eines anderen Malignoms Ausnahme TEIL A: Patienten, die seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs und/oder Patienten mit indolenten, vollständig resezierten zweiten Malignomen sind förderfähig. Ausnahme TEIL B: adäquat behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und adäquat behandeltes Basalzellkarzinom der Haut.
5. Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung

6. Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt oder unbehandelt waren, die ohne Kortikosteroid- und Antikonvulsivatherapie (für mindestens 4 Wochen) asymptomatisch sind, dürfen teilnehmen. Die Strahlentherapie bei Hirnmetastasen muss mindestens 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein. Hirnmetastasen müssen stabil sein mit Nachweis durch Bildgebung (z.

   MRT oder CT des Gehirns, die beim Screening durchgeführt wurden und keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen zeigen). Patienten dürfen keine Antiepileptika oder Kortikosteroide erhalten.

7. Patienten, die zuvor mit einer zielgerichteten Arzneimittelkombination behandelt wurden, von der bekannt ist, dass sie die Komponenten des RAS/MEK/MAPK-Signalwegs stört.
8. Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen > Grad 1 (außer Alopezie)
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
10. Frauen, die stillen;
11. Patienten, die sich innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt hätten.
12. Strahlen- oder Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung; mit Ausnahme einer palliativen Strahlendosis von 8 Gy, die bis zu einer Woche vor Studienbeginn erlaubt ist und nicht auf die Zielläsion appliziert werden sollte.
13. unkontrollierte Infektionskrankheit oder bekanntermaßen Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus HIV-1 oder HIV-2;
14. Patienten mit bekannter oder unkontrollierter Hepatitis B (HBV) oder C (HCV) in der Vorgeschichte;
15. Patienten mit bekanntem Alkoholismus, Drogenabhängigkeit und/oder psychiatrischem oder physiologischem Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen würde;
16. Patienten mit kardialen Komorbiditäten (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn, NYHA-Klasse ≥ III, dekompensierte Herzinsuffizienz oder instabile Angina pectoris), unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Druck > 90 mm Hg), verlängert QT-Intervall (> 440 ms für Männer, > 460 ms für Frauen) oder Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie einen Schlaganfall erlitten haben.
17. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, Laboranomalien, aktive Infektionen, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen könnten der Patient ist für die Studie ungeeignet.
18. Patienten mit Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.
20. Baseline-Durchfall und/oder jeder Zustand, der die Resorption oraler Wirkstoffe beeinträchtigen würde
21. Patient mit einer Vorgeschichte oder Befunden einer zentralen oder verzweigten Netzhautarterie oder eines venösen Verschlusses mit signifikantem Sehverlust oder anderen Netzhauterkrankungen, die eine aktuelle Sehbehinderung verursachen oder wahrscheinlich über den Zeitraum der Studie eine Sehbehinderung verursachen würden, wie von einem Augenarzt beurteilt.