RMC-4630:n ja LY3214996:n yhdistelmähoito metastaattisissa KRAS-mutanttisyövissä (SHERPA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osa A: Histologinen tai sytologinen todiste pitkälle edenneestä KRASm NSCLC:stä, CRC:stä tai PDAC:sta; OSA B: Histologinen tai sytologinen todiste pitkälle edenneestä KRASm PDAC:sta.
2. Ikä => 18 vuotta;
3. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen;
4. WHO:n suorituskykytila ​​0 tai 1
5. Pystyy ja halukas ottamaan verinäytteitä PK- ja PD-analyysiä varten;
6. Pystyy ja halukas ottamaan kasvainbiopsiat ennen aloittamista (tai jolle on tehty biopsia 2 kuukauden sisällä sisällyttämisestä) tutkimushoidon aikana ja taudin edetessä;
7. Odotettavissa oleva elinikä => 3 kuukautta ja ei heikkenemistä tai sairaalahoitoa 2 viikon sisällä, mikä johtaa C1D1:een, mikä mahdollistaa toksisuuden arvioinnin ja kasvainten vastaisen toiminnan riittävän seurannan;
8. Arvioitavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan; (OSA A ja OSA B);
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä ja heidän on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten kohdassa 5.9.3 on määritelty, koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimushoidon jälkeen.
10. Riittävä elinjärjestelmän toiminta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osa A: Ei poissuljettuja genotyyppejä

   Osa B: Poissuljetut genotyypit (mukaan lukien samanaikaisesti esiintyvät mutaatiot):

   • NRAS (paitsi G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF-luokka 1, 2 tai luokittelematon
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Mikä tahansa hoito tutkimuslääkkeillä 30 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista;
3. Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan samanaikaisesti lääkitystä, joka on voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia;
4. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia Poikkeus OSA A: Potilaat, jotka ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuotta, tai potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai potilaat, joilla on indolentti kokonaan resekoitu toinen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelpoisia. Poikkeus OSA B: Riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma ja asianmukaisesti hoidettu ihon tyvisolusyöpä.
5. Oireinen tai hoitamaton leptomeningeaalinen sairaus

6. Oireellinen metastaasi aivoissa. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu näistä sairauksista, jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja kouristuksia ehkäisevää hoitoa (vähintään 4 viikkoa), voivat ilmoittautua. Aivometastaasien sädehoito on oltava päättynyt vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Aivometastaasien on oltava stabiileja kuvantamisella (esim.

   aivojen MRI- tai CT-kuva, joka suoritettiin seulonnassa, mutta ei osoittanut nykyistä näyttöä progressiivisista aivometastaaseista). Potilaat eivät saa saada epilepsialääkkeitä tai kortikosteroideja.

7. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu millä tahansa kohdennetulla lääkeyhdistelmällä, jonka tiedetään häiritsevän RAS/MEK/MAPK-reitin komponentteja.
8. Aikaisempiin hoitoihin liittyvät toksisuus > aste 1 (pois lukien hiustenlähtö)
9. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
10. Nainen, joka imettää;
11. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät olisi täysin toipuneet edellisestä leikkauksesta.
12. Säde- tai kemoterapia viimeisen 4 viikon aikana ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista; lukuun ottamatta palliatiivista 8 Gy:n säteilyannosta, joka on sallittu enintään viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista ja jota ei tule soveltaa kohdevaurioon.
13. Hallitsematon tartuntatauti tai tunnetut ihmisen immuunikatoviruksen HIV-1- tai HIV-2-tyypin potilaat;
14. Potilaat, joilla on tiedossa tai hallitsematon hepatiitti B (HBV) tai C (HCV);
15. Potilaat, joilla on tiedossa alkoholismi, huumeriippuvuus ja/tai psykiatriset fysiologiset tilat, jotka tutkijan mielestä heikentäisivät tutkimukseen osallistumista;
16. Potilaat, joilla on sydänsairaus (sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuksen alkamisesta, NYHA-luokka ≥ III, sydämen vajaatoiminta tai epästabiili angina pectoris), hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mm Hg ja/tai diastolinen paine > 90 mm Hg), pitkittynyt QT-aika (> 440 ms miehillä, > 460 ms naisilla) tai potilailla, joilla on ollut aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
17. Muut vakavat, akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat, laboratoriopoikkeavuudet aktiiviset infektiot, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan aiheuttaa potilas ei sovellu tutkimukseen.
18. Potilaat, joilla on keuhkoembolia tai syvä laskimotromboosi (DVT) 3 kuukauden sisällä ennen aloittamista
19. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeestä tai apuaineesta.
20. Lähtöripuli ja/tai mikä tahansa tila, joka heikentäisi suun kautta otettavien aineiden imeytymistä
21. Potilaalla, jolla on ollut verkkokalvon keskusvaltimon tai haaravaltimon tai haarojen tukoksia tai havaintoja, joilla on merkittävä näönmenetys tai muut verkkokalvon sairaudet, jotka aiheuttavat silmälääkärin arvioiden tämänhetkistä näön heikkenemistä tai todennäköisesti aiheuttaisivat näön heikkenemistä tutkimuksen aikana.