Kombinasjonsterapi av RMC-4630 og LY3214996 ved metastatisk KRAS-mutantkreft (SHERPA)

Inklusjonskriterier:

1. Del A: Histologisk eller cytologisk bevis på avansert KRASm NSCLC, CRC eller PDAC; DEL B: Histologisk eller cytologisk bevis på avansert KRASm PDAC.
2. Alder => 18 år;
3. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke;
4. WHOs ytelsesstatus på 0 eller 1
5. Evne og villig til å ta blodprøver for PK og PD analyse;
6. i stand til og villig til å gjennomgå tumorbiopsier før start (eller har gjennomgått en biopsi innen 2 måneder etter inkludering), under studiebehandling og ved progresjon av sykdom;
7. Forventet levealder => 3 måneder og ingen forverring eller sykehusinnleggelser innen 2 uker som fører til C1D1, noe som tillater tilstrekkelig oppfølging av toksisitetsevaluering og antitumoraktivitet;
8. Evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier; (DEL A og DEL B);
9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registrering og godta å bruke effektive prevensjonsmetoder, som definert i avsnitt 5.9.3, gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter studiebehandlingen
10. Tilstrekkelig organsystemfunksjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Del A: Ingen ekskluderte genotyper

   Del B: Ekskluderte genotyper (inkludert samtidig forekommende mutasjoner):

   • NRAS (unntatt G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF klasse 1, 2 eller uklassifisert
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Enhver behandling med undersøkelsesmedisiner innen 30 dager før du mottar den første dosen av undersøkelsesbehandlingen;
3. Pasienter som for tiden bruker samtidig medisin som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4;
4. Anamnese med annen malignitet Unntak DEL A: Pasienter som har vært sykdomsfrie i minst 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente fullstendig resekerte andre maligniteter er kvalifisert. Unntak DEL B: Adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen og adekvat behandlet basalcellekarsinom i huden.
5. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sykdom

6. Symptomatisk hjernemetastase. Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstandene som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antikonvulsiv terapi (i minst 4 uker) kan meldes inn. Strålebehandling for hjernemetastaser må være avsluttet minst 6 uker før start av studiebehandling. Hjernemetastaser må være stabile med verifisering ved bildediagnostikk (f.

   hjerne MR eller CT fullført ved screening som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser). Pasienter har ikke lov til å motta antiepileptika eller kortikosteroider.

7. Pasienter som har hatt tidligere behandling med en målrettet medikamentkombinasjon som er kjent for å forstyrre RAS/MEK/MAPK-veikomponenter.
8. Toksisitet relatert til tidligere behandlinger > grad 1 (unntatt alopecia)
9. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
10. Kvinne som ammer;
11. Pasienter som har gjennomgått en større operasjon i løpet av de siste 4 ukene før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke ville ha kommet seg helt etter tidligere operasjon.
12. Radio- eller kjemoterapi innen de siste 4 ukene før du mottar den første dosen av undersøkelsesbehandling; unntatt en palliativ strålingsdose på 8 Gy, som tillates opptil en uke før studiestart og ikke skal påføres mållesjonen.
13. Ukontrollert infeksjonssykdom eller kjent humant immunsviktvirus HIV-1 eller HIV-2 type pasienter;
14. Pasienter med en kjent historie med eller ukontrollert hepatitt B (HBV) eller C (HCV);
15. Pasienter med kjent alkoholisme, medikamentavhengighet og/eller psykiatriske fysiologiske tilstander som etter etterforskerens oppfatning ville svekke etterlevelse av studien;
16. Pasienter med hjertekomorbiditeter (hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiestart, NYHA klasse ≥ III, kongestiv hjertesvikt eller ustabil angina pectoris), ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mm Hg og/eller diastolisk trykk > 90 mm Hg), langvarig QT-intervall (> 440 ms for menn, > 460 ms for kvinner) eller pasienter som har hatt hjerneslag innen 6 måneder før studiestart.
17. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, aktive infeksjoner med laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten er upassende for studien.
18. Pasienter med lungeemboli eller dyp venetrombose (DVT) innen 3 måneder før start
19. Kjent overfølsomhet overfor et av studiemedikamentene eller hjelpestoffene.
20. Baseline diaré og/eller enhver tilstand som vil svekke absorpsjon av orale midler
21. Pasient med en anamnese eller funn av sentral eller gren retinal arterie eller venøs okklusjon med betydelig synstap eller andre retinale sykdommer som forårsaker nåværende synshemming eller sannsynligvis vil forårsake synshemming i løpet av studiens tidsperiode, vurdert av en øyelege.