HIFU-ablation af blødt vævssarkom (SarcAblate)

Væv, der kan blive påvirket af bløddelssarkomer, omfatter fedt, muskler, blodkar, nerver, dybt hudvæv, sener og ledbånd. Sarkom står for 1 % af alle kræftdiagnoser; omkring 3.300 mennesker diagnosticeres med bløddelssarkom (STS) hvert år i Storbritannien. Forekomsten af ​​STS er usædvanlig for kræft, idet en relativt stor andel kan forekomme hos børn og unge voksne, med 9 % af tilfældene i gruppen under 30 år og kun 43 % af tilfældene i 65-årige og derover. Mens STS er sjælden, er det fortsat en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed. Prognosen er typisk dårlig med en fem-års samlet overlevelse på cirka 54 %.

Oxford Bone and Soft Tissue Tumor Service på Nuffield Orthopedic Centre, Oxford, er et nationalt godkendt tertiært henvisningscenter til behandling af blødt væv og primære knoglesarkomer, som modtager 400 nye patienthenvisninger årligt. Disse patienter behandles i øjeblikket via en multidisciplinær tilgang, der involverer ekspertradiologer, kirurger, kliniske onkologer og histopatologer.

På vores center går patienter med mindre (<5 cm) STS direkte til kirurgisk resektion; dette giver en lav-risiko mulighed for at evaluere sikkerhed, gennemførlighed og effektivitet af nye præoperative ikke-ioniserende ablative teknologier, såsom High Intensity Focused Ultrasound (HIFU). Patienter med større (>5 cm) resektabel STS modtager i øjeblikket neoadjuverende strålebehandling inden for seks uger efter operationen, i overensstemmelse med nationale retningslinjer (Dangoor, 2016). Ved recidiv inden for stråleterapiområdet (recidiv i felten) har strålebehandling høj morbiditet, herunder komplikationer som dårlig sårheling og infektion (Tsagozis, 2018), og er ikke indiceret forud for yderligere kirurgisk resektion. I resekterbare tilfælde af tilbagefald i felten er der således yderligere mulighed for at evaluere ikke-invasiv HIFU, der forventes at både reducere tumorstørrelse og tumorvaskularitet, hvilket letter efterfølgende kirurgisk resektion. Endvidere har tilbagevendende STS eller metastatisk STS, der ikke er egnet til kirurgi, begrænsede behandlingsmuligheder, og hvis den ikke er egnet til yderligere kemo- eller strålebehandling, kan HIFU give en alternativ behandlingsmulighed før palliation.

HIFU er en alsidig behandlingsmodalitet, der er i stand til at ødelægge tumorer ved at fokusere ultralydsbølger uden for kroppen, normalt gennem vand, for at forårsage ablation på et præcist anatomisk sted.

Det har vist en imponerende sikkerhedsprofil i kraft af at være både ikke-invasiv og manglende stråling, hvilket fører til FDA-godkendelser for flere indikationer, herunder smertelindring i knoglemetastaser (Scipione, 2018) og uterusfibromer. Tidligere undersøgelser, der anvender en ultralydsstyret terapeutisk enhed i Kina, har vist, at HIFU er en vellykket behandlingsmodalitet for bløddelssarkom (Yu, 2019), men denne behandling er i øjeblikket ikke blevet undersøgt bredt i Storbritanniens sundhedsmiljø.

University of Oxford og Oxford University Hospitals NHS Trust har omfattende klinisk HIFU-erfaring. Den første ekstrakorporale HIFU-enhed i Europa blev brugt til en undersøgelse udført på Churchill Hospital mellem 2002 og 2004 (Illing, 2005). Undersøgelsen brugte et ultralydsstyret HIFU-system (Model-JC Tumor Therapy System, HAIFU Technology Company Ltd, Chongqing, Kina) til at behandle 30 patienter med tumoraflejringer i nyrerne eller leveren og demonstrerede både sikkerhed og effekt. Dette blev efterfulgt af et ikke-randomiseret fase II klinisk forsøg med HIFU-ablation af levertumorer (Leslie, 2008), som sammenlignede radiologisk respons med histologiske fund og igen viste sikkerhed og gennemførlighed for ikke-invasiv behandling af solide tumoraflejringer. Disse undersøgelser har ført til CE-mærkning af JC- og JC-200-behandlingsanordningerne til ikke-invasiv behandling af solide tumorer såsom leverkræft, nyretumorer, brystkræft, knogletumorer, bugspytkirteltumorer og uterusfibromer, baseret på tidligere kliniske forsøg på vores enhed (Lyon, 2019), sidstnævnte indikation modtog for nylig NICE-godkendelse til USA-guidet HIFU-ablation.

Sikkerhed og effektivitet af HIFU er allerede blevet påvist for sakral chordoma i vores institution (Gillies, 2016). På grund af de meget målrettede egenskaber af HIFU, mens den efterlader overfladisk hud og præ-fokalt væv uskadt, kan den ablative teknologi have en rolle i behandlingen af ​​lokalt tilbagefald efter tidligere neoadjuverende strålebehandling. For eksempel kan HIFU efter recidiv være i stand til at lette konvertering fra amputation til lokal kontrol til redning af lemmer.

Desmoid-tumorer er en relativt dårligt forstået undertype af STS, som er godartede og ikke metastaserer. Denne tumorsubtype demonstrerer imidlertid karakteristika for aggressiv fibromatose og kommer med betydelig morbiditet og dødelighed på grund af deres lokalt invasive natur og, i familiær form, typisk tarmpåvirkning. Behandlingsmulighederne er begrænsede og dårligt evalueret; dødeligheden er 34 % hos patienter, der skal opereres for intraabdominal desmoid, og recidivraten efter resektion for abdominalvæg og intraabdominal desmoider er henholdsvis 41 % og 71 % (Sturt, 2006). I kraft af ikke at forstyrre vævsplanerne, fremme yderligere fibromatose, er HIFU tidligere blevet brugt på desmoid-tumorer i små case-serier uden for Storbritannien og har vist opmuntrende resultater for både ekstra- og intra-abdominale desmoid-tumorer (Shi, 2016), ( Ghanouni, 2017).

HIFU er en attraktiv behandlingsmodalitet til disse indikationer på grund af dens fremragende sikkerhedsprofil, alsidighed til behandling af en række tumorlokationer (Shim, 2016), dens evne til at behandle flere mindre tumorer i en enkelt session og desuden gentagelig pga. mangel på ioniserende stråling. Oxford har over to årtiers ekspertise i verdensklasse inden for klinisk HIFU med offentliggjorte erfaringer inden for translationel forskning af mange godartede og ondartede solide tumorsubtyper (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilies, 2016), (Leslie, 2012) ), (Lyon, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). Da den kinesiske JC200-enhed, der bruges i Oxford, bruger diagnostisk ultralyd gennem et vandbad til at målrette tumorer frem for en integreret MR-tunnel, bliver behandling af tumorer på en række forskellige anatomiske steder både mere praktisk og økonomisk økonomisk.

Den kliniske HIFU-tjeneste komplimenteres af en omfattende præklinisk terapeutisk ultralydsforskningsfacilitet ved Institute of Biomedical Engineering, University of Oxford. Dette laboratorium har leveret ekspertise i behandlingsplanlægning til et tidligere HIFU klinisk forsøg ved hjælp af patientspecifikke modeller, der anvender CT-data (Gray, 2019). Det tværfaglige team af medforskere og andre forskere i Oxford har ekspertise i verdensklasse inden for akademisk og muskuloskeletal radiologi, sarkomkirurgi, sarkomstrålebehandling og onkologi, klinisk histopatologi og immunologi.

I Oxford er der således en unik mulighed for at udforske nytten af ​​præoperativ HIFU til ablation af tilbagevendende STS, mindre STS og desmoid-tumorer som et pilotstudie. Det primære resultatmål for undersøgelsen vil være sikkerhed og gennemførlighed. Radiologisk respons vil blive udforsket som et sekundært effektmål ved brug af tværsnit (MRI) og funktionel billeddannelse (18F-FDG PET), der inkorporerer både størrelse, perfusion og metabolisk aktivitet. Derudover kan nye MR-sekvenser (DWI inklusive helkrops-MR, CEST) også udforskes med den akademiske radiologiafdeling, som udgør minimal additionsrisiko for patienten (Chetan, 2019) (Schmidt, 2009).

Af afgørende betydning vil post-resektionshistologi tillade histopatologisk korrelation, hvilket afbøder muligheden for falsk beroligende radiologiske evalueringer (falsk positive fuldstændige ablationer). Tertiære endepunkter vil udforske immunrespons, som HIFU har vist sig at mediere (Wu 2004), (Wu, 2016), både gennem cirkulerende blodmarkører og immunhistokemi. Dette er vigtigt, da mens denne undersøgelse kan påvise sikker og effektiv ablation af målrettede STS-tumorer, kan der være mikrometastaser eller kendte metastaser andre steder, som kan begrænse den samlede overlevelse. En grundig forståelse af de immunmekanismer, der er i spil under HIFU-ablation, kan derfor være med til at give fremtidige komplementære systemiske behandlinger. Mens et andet center for nylig har offentliggjort tidlig HIFU-erfaring i STS [6], mener vi, at vores foreslåede undersøgelse vil være den første til at belyse immunmekanismer i HIFU-ablation af STS og det første forsøg med HIFU for STS i Europa.

Smertescore og livskvalitetsmålinger vil også blive fanget både før og efter HIFU, og disse kvalitative data kan bruges til at demonstrere, at HIFU-proceduren var acceptabel for patienten.