HIFU-ablatie van wekedelensarcoom (SarcAblate)

Weefsels die kunnen worden aangetast door weke delen sarcomen omvatten vet, spieren, bloedvaten, zenuwen, diepe huidweefsels, pezen en ligamenten. Sarcoom is goed voor 1% van alle kankerdiagnoses; in het VK wordt elk jaar ongeveer 3.300 mensen gediagnosticeerd met wekedelensarcoom (STS). De incidentie van STS is ongebruikelijk voor kanker, aangezien een relatief groot deel kan voorkomen bij kinderen en jonge volwassenen, met 9% van de gevallen in de groep onder de 30 jaar en slechts 43% van de gevallen in de groep van 65 jaar en ouder. Hoewel STS zeldzaam is, blijft het een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. De prognose is doorgaans slecht, met een totale overleving na vijf jaar van ongeveer 54%.

De Oxford Bone and Soft Tissue Tumor Service in het Nuffield Orthopaedic Centre, Oxford, is een nationaal erkend tertiair verwijzingscentrum voor de behandeling van weke delen en primaire botsarcomen, dat jaarlijks 400 nieuwe patiëntverwijzingen ontvangt. Deze patiënten worden momenteel behandeld via een multidisciplinaire aanpak waarbij deskundige radiologen, chirurgen, klinisch oncologen en histopathologen betrokken zijn.

In ons centrum gaan patiënten met een kleinere (<5 cm) STS direct door naar chirurgische resectie; dit biedt een kans met een laag risico om de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van nieuwe preoperatieve niet-ioniserende ablatieve technologieën, zoals High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), te evalueren. Patiënten met grotere (> 5 cm) resectabele STS krijgen momenteel neoadjuvante radiotherapie binnen zes weken na de operatie, in overeenstemming met de nationale richtlijnen (Dangoor, 2016). Bij recidief binnen het radiotherapieveld (in-field recidief) heeft radiotherapie een hoge morbiditeit, inclusief complicaties zoals slechte wondgenezing en infectie (Tsagozis, 2018), en is niet geïndiceerd voorafgaand aan verdere chirurgische resectie. Dus, in reseceerbare gevallen van recidief in het veld, is er nog een mogelijkheid om niet-invasieve HIFU te evalueren, waarvan wordt verwacht dat het zowel de tumorgrootte als de vasculariteit van de tumor vermindert, waardoor daaropvolgende chirurgische resectie wordt vergemakkelijkt. Bovendien hebben recidiverende STS of gemetastaseerde STS die niet geschikt zijn voor chirurgie beperkte behandelingsopties, en als ze niet geschikt zijn voor verdere chemo- of radiotherapie, kan HIFU een alternatieve behandelingsoptie bieden vóór palliatie.

HIFU is een veelzijdige behandelingsmodaliteit die in staat is om tumoren te vernietigen door ultrasone golven van buiten het lichaam te concentreren, meestal door middel van water, om ablatie op een precieze anatomische locatie te veroorzaken.

Het heeft een indrukwekkend veiligheidsprofiel aangetoond omdat het zowel niet-invasief is als geen straling bevat, wat heeft geleid tot FDA-goedkeuringen voor verschillende indicaties, waaronder pijnverlichting bij botmetastasen (Scipione, 2018) en baarmoederfibromen. Eerdere studies met behulp van een therapeutisch apparaat met echografie in China hebben aangetoond dat HIFU een succesvolle behandelingsmodaliteit is voor wekedelensarcoom (Yu, 2019), maar deze behandeling is momenteel niet uitgebreid onderzocht binnen de Britse gezondheidszorg.

De Universiteit van Oxford en de Oxford University Hospitals NHS Trust hebben uitgebreide klinische HIFU-ervaring. Het eerste extracorporale HIFU-apparaat in Europa werd gebruikt voor een onderzoek dat tussen 2002 en 2004 werd uitgevoerd in het Churchill Hospital (Illing, 2005). De studie maakte gebruik van een echogeleid HIFU-systeem (Model-JC Tumor Therapy System, HAIFU Technology Company Ltd, Chongqing, China) om 30 patiënten met tumorafzettingen in de nier of lever te behandelen en toonde zowel veiligheid als werkzaamheid aan. Dit werd gevolgd door een niet-gerandomiseerde fase II klinische studie van HIFU-ablatie van levertumoren (Leslie, 2008), die de radiologische respons vergeleek met histologische bevindingen en opnieuw de veiligheid en haalbaarheid aantoonde voor niet-invasieve behandeling van solide tumorafzettingen. Deze onderzoeken hebben geleid tot CE-markering van de JC- en JC-200-behandelingsapparaten voor niet-invasieve behandeling van solide tumoren zoals leverkanker, niertumoren, borstkanker, bottumoren, alvleeskliertumoren en baarmoederfibromen, op basis van eerdere klinische onderzoeken op onze afdeling (Lyon, 2019), kreeg de laatste indicatie onlangs NICE-goedkeuring voor door de VS geleide HIFU-ablatie.

De veiligheid en werkzaamheid van HIFU is al aangetoond voor sacraal chordoom in onze instelling (Gillies, 2016). Vanwege de zeer gerichte mogelijkheden van HIFU, terwijl de oppervlakkige huid en prefocale weefsels ongedeerd blijven, kan de ablatieve technologie een rol spelen bij de behandeling van lokaal recidief na eerdere neoadjuvante radiotherapie. Na een recidief kan HIFU bijvoorbeeld de conversie van amputatie voor lokale controle naar een operatie voor het redden van ledematen vergemakkelijken.

Desmoïdtumoren zijn een relatief slecht begrepen subtype van STS, die goedaardig zijn en niet metastaseren. Dit tumorsubtype vertoont echter kenmerken van agressieve fibromatose en gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit vanwege hun lokaal invasieve aard en, in de familiale vorm, typische darmbetrokkenheid. Behandelingsopties zijn beperkt en slecht geëvalueerd; de mortaliteit is 34% bij patiënten die een operatie ondergaan voor intra-abdominale desmoïden en recidiefpercentages na resectie voor de buikwand en intra-abdominale desmoïden zijn respectievelijk 41% en 71% (Sturt, 2006). Omdat HIFU de weefselvlakken niet verstoort en verdere fibromatose bevordert, is het eerder gebruikt bij desmoïdtumoren in kleine series buiten het VK en heeft het bemoedigende resultaten aangetoond voor zowel extra- als intra-abdominale desmoïdtumoren (Shi, 2016), ( Ghana, 2017).

HIFU is een aantrekkelijke behandelingsmodaliteit voor deze indicaties vanwege het uitstekende veiligheidsprofiel, de veelzijdigheid bij de behandeling van een reeks tumorlocaties (Shim, 2016), het vermogen om meerdere kleinere tumoren in één sessie te behandelen en bovendien herhaalbaar vanwege de gebrek aan ioniserende straling. Oxford heeft meer dan twee decennia aan expertise van wereldklasse op het gebied van klinische HIFU met gepubliceerde ervaringen in translationeel onderzoek van vele goedaardige en kwaadaardige solide tumorsubtypen (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilis, 2016), (Leslie, 2012 ), (Lyon, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). Aangezien het Chinese JC200-apparaat dat in Oxford wordt gebruikt, gebruikmaakt van diagnostische echografie door een waterbad om tumoren aan te pakken, in plaats van een geïntegreerde MRI-tunnel, wordt de behandeling van tumoren op verschillende anatomische locaties zowel praktischer als financieel voordeliger.

De klinische HIFU-service wordt aangevuld met een uitgebreide preklinische therapeutische ultrasone onderzoeksfaciliteit aan het Institute of Biomedical Engineering, University of Oxford. Dit laboratorium heeft expertise geleverd op het gebied van behandelplanning voor een eerdere HIFU-klinische studie met behulp van patiëntspecifieke modellen die CT-gegevens gebruiken (Gray, 2019). Het multidisciplinaire team van co-onderzoekers en andere onderzoekers in Oxford heeft expertise van wereldklasse op het gebied van academische en musculoskeletale radiologie, sarcoomchirurgie, sarcoomradiotherapie en -oncologie, klinische histopathologie en immunologie.

In Oxford is er dus een unieke kans om het nut van preoperatieve HIFU te onderzoeken bij de ablatie van terugkerende STS in het veld, kleinere STS en desmoïdtumoren als een pilotstudie. De primaire uitkomstmaat van de studie zal veiligheid en haalbaarheid zijn. Radiologische respons zal worden onderzocht als secundaire eindpunten van werkzaamheid met behulp van cross-sectionele (MRI) en functionele beeldvorming (18F-FDG PET), waarbij zowel grootte, perfusie als metabolische activiteit worden meegenomen. Bovendien kunnen nieuwe MRI-sequenties (DWI inclusief MRI van het hele lichaam, CEST) ook worden onderzocht met de academische radiologieafdeling, die een minimaal extra risico vormen voor de patiënt (Chetan, 2019), (Schmidt, 2009).

Cruciaal is dat histologie na resectie histopathologische correlatie mogelijk maakt, waardoor de mogelijkheid van vals geruststellende radiologische evaluaties (vals-positieve volledige ablaties) wordt verzacht. Tertiaire eindpunten zullen de immuunrespons onderzoeken, waarvan is aangetoond dat HIFU bemiddelt (Wu 2004), (Wu, 2016), zowel door middel van circulerende bloedmarkers als immunohistochemie. Dit is van belang, want hoewel deze studie veilige en effectieve ablatie van gerichte STS-tumoren kan aantonen, kunnen er elders micrometastasen of bekende metastasen zijn die de algehele overleving kunnen beperken. Aldus kan een grondig begrip van de immuunmechanismen die een rol spelen tijdens HIFU-ablatie toekomstige complementaire systemische behandelingen informeren. Terwijl een ander centrum onlangs vroege HIFU-ervaringen met STS heeft gepubliceerd [6], geloven wij dat onze voorgestelde studie de eerste zal zijn die de immuunmechanismen bij HIFU-ablatie van STS zal ophelderen, en de eerste studie van HIFU voor STS in Europa.

Pijnscores en kwaliteit van leven zullen zowel pre- als post-HIFU worden vastgelegd en deze kwalitatieve gegevens kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de HIFU-procedure acceptabel was voor de patiënt.