软组织肉瘤的 HIFU 消融术 (SarcAblate)

可受软组织肉瘤影响的组织包括脂肪、肌肉、血管、神经、深层皮肤组织、肌腱和韧带。 肉瘤占所有癌症诊断的 1%；在英国，每年约有 3,300 人被诊断出患有软组织肉瘤 (STS)。 STS的发病率对于癌症来说是不寻常的，因为相对较大的比例可以发生在儿童和年轻人中，9%的病例发生在30岁以下的人群中，而65岁及以上的人群中只有43%的病例发生。 虽然 STS 很少见，但它仍然是发病率和死亡率的重要原因。 预后通常很差，五年总生存率约为 54%。

牛津大学纳菲尔德骨科中心的牛津骨和软组织肿瘤服务中心是国家批准的治疗软组织和原发性骨肉瘤的三级转诊中心，每年接收 400 名新患者转诊。 这些患者目前通过多学科方法进行治疗，涉及专家放射科医师、外科医生、临床肿瘤学家和组织病理学家。

在我们中心，STS 较小 (<5cm) 的患者直接进行手术切除；这提供了一个低风险的机会来评估新型术前非电离消融技术（例如高强度聚焦超声 (HIFU)）的安全性、可行性和有效性。 根据国家指南（Dangoor，2016 年），较大（> 5 厘米）可切除 STS 患者目前在手术后六周内接受新辅助放疗。 在放疗野内复发（野内复发）后，放疗的发病率很高，包括伤口愈合不良和感染等并发症（Tsagozis，2018），并且在进一步手术切除之前不适用。 因此，在可切除的现场复发病例中，还有进一步评估非侵入性 HIFU 的机会，预计可以减少肿瘤大小和肿瘤血管，促进随后的手术切除。 此外，不适合手术的复发性 STS 或转移性 STS 的治疗选择有限，如果不适合进一步化疗或放疗，HIFU 可以在姑息治疗前提供替代治疗选择。

HIFU 是一种多功能治疗方式，能够通过聚焦来自体外的超声波（通常通过水介质）在精确的解剖位置引起消融来破坏肿瘤。

它凭借非侵入性和无辐射表现出令人印象深刻的安全性，导致 FDA 批准了多种适应症，包括骨转移疼痛缓解（Scipione，2018 年）和子宫肌瘤。 先前在中国使用超声引导治疗装置的研究表明，HIFU 是一种成功的软组织肉瘤治疗方式（Yu，2019），但这种治疗目前尚未在英国的医疗保健环境中得到广泛研究。

牛津大学和牛津大学医院 NHS Trust 拥有丰富的 HIFU 临床经验。 2002 年至 2004 年间在丘吉尔医院进行的一项研究使用了欧洲第一台体外 HIFU 设备 (Illing, 2005)。 该研究使用超声引导的 HIFU 系统（中国重庆海扶科技有限公司的 Model-JC 肿瘤治疗系统）治疗了 30 名肾脏或肝脏肿瘤沉积患者，并证明了安全性和有效性。 随后进行了肝肿瘤 HIFU 消融的非随机 II 期临床试验（Leslie，2008），该试验将放射学反应与组织学结果进行了比较，并再次证明了非侵入性治疗实体瘤沉积物的安全性和可行性。 这些研究导致 JC 和 JC-200 治疗设备获得 CE 标志，用于非侵入性治疗实体瘤，如肝癌、肾肿瘤、乳腺癌、骨肿瘤、胰腺肿瘤和子宫肌瘤，基于之前的临床试验在我们的单位（里昂，2019 年），后者最近获得 NICE 批准用于美国引导的 HIFU 消融。

HIFU 的安全性和有效性已经在我们的机构中​​证明用于骶骨脊索瘤（Gillies，2016）。 由于 HIFU 的高度靶向能力，同时不伤害浅表皮肤和病灶前组织，消融技术可能在治疗先前新辅助放疗后的局部复发方面发挥作用。 例如，在复发后，HIFU 可能能够促进从用于局部控制的截肢术转变为保肢手术。

硬纤维瘤是一种相对知之甚少的 STS 亚型，它是良性的并且不会转移。 然而，这种肿瘤亚型表现出侵袭性纤维瘤病的特征，并且由于其局部侵袭性和典型的家族性肠道受累而具有显着的发病率和死亡率。 治疗选择有限且评估不佳；接受腹内硬纤维瘤手术的患者死亡率为 34%，腹壁和腹内硬纤维瘤切除后的复发率分别为 41% 和 71%（Sturt，2006 年）。 由于不破坏组织平面，促进进一步的纤维瘤病，HIFU 先前已在英国以外的小病例系列中用于硬纤维瘤，并已证明对腹外和腹内硬纤维瘤具有令人鼓舞的结果（Shi，2016），（加努尼，2017 年）。

HIFU 是这些适应症的一种有吸引力的治疗方式，因为它具有出色的安全性、治疗一系列肿瘤位置的多功能性（Shim，2016 年）、它能够在一次治疗中治疗多个较小的肿瘤，而且由于缺乏电离辐射。 Oxford 在临床 HIFU 方面拥有超过 20 年的世界级专业知识，并发表了许多良性和恶性实体瘤亚型转化研究的经验 (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilies, 2016), (Leslie, 2012) ), (Lyon, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). 由于在牛津大学使用的中国 JC200 设备通过水浴而不是集成的 MRI 隧道使用诊断超声来靶向肿瘤，因此在各种解剖位置治疗肿瘤变得更加实用和经济。

临床 HIFU 服务得到了牛津大学生物医学工程研究所广泛的临床前治疗超声研究设施的称赞。 该实验室使用采用 CT 数据的患者特定模型为之前的 HIFU 临床试验提供了治疗计划方面的专业知识（Gray，2019）。 牛津的共同研究人员和其他研究人员组成的多学科团队在学术和肌肉骨骼放射学、肉瘤手术、肉瘤放射治疗和肿瘤学、临床组织病理学和免疫学方面拥有世界一流的专业知识。

因此，在牛津，有一个独特的机会来探索术前 HIFU 在消融内场复发性 STS、较小的 STS 和硬纤维瘤中的效用，作为一项试点研究。 该研究的主要结果指标将是安全性和可行性。 将使用横截面 (MRI) 和功能成像 (18F-FDG PET) 结合大小、灌注和代谢活动，将放射学反应作为疗效的次要终点进行探索。 此外，学术放射科还可以探索新的 MRI 序列（DWI，包括全身 MRI、CEST），这对患者造成的附加风险最小（Chetan，2019 年），（Schmidt，2009 年）。

至关重要的是，切除后组织学将允许组织病理学相关性，从而减轻错误地保证放射学评估（假阳性完全消融）的可能性。 第三终点将探索免疫反应，HIFU 已被证明可以通过循环血液标志物和免疫组织化学介导（Wu 2004），（Wu，2016）。 这一点很重要，因为虽然这项研究可能证明可以安全有效地消融靶向 STS 肿瘤，但其他地方可能存在微转移或已知转移，这可能会限制总体存活率。 因此，彻底了解 HIFU 消融期间发挥作用的免疫机制可能会为未来的补充全身治疗提供信息。 虽然另一个中心最近发表了 STS 的早期 HIFU 经验 [6]，但我们相信我们提出的研究将是第一个阐明 HIFU 消融 STS 的免疫机制的研究，也是欧洲 HIFU 对 STS 的首次试验。

HIFU 前后的疼痛评分和生活质量指标也将被捕获，这些定性数据可用于证明患者可以接受 HIFU 程序。