HIFU ablace sarkomu měkkých tkání (SarcAblate)

Tkáně, které mohou být postiženy sarkomy měkkých tkání, zahrnují tuk, svaly, krevní cévy, nervy, hluboké kožní tkáně, šlachy a vazy. Sarkom tvoří 1 % všech diagnóz rakoviny; každý rok je ve Spojeném království diagnostikováno přibližně 3 300 lidí se sarkomem měkkých tkání (STS). Incidence STS je u rakoviny neobvyklá v tom, že relativně velká část se může vyskytnout u dětí a mladých dospělých, s 9 % případů ve skupině do 30 let a pouze 43 % případů ve skupině nad 65 let. I když je STS vzácný, zůstává významnou příčinou morbidity a mortality. Prognóza je typicky špatná, s pětiletým celkovým přežitím přibližně 54 %.

Oxford Bone and Soft Tissue Tumor Service v Nuffield Ortopedickém centru v Oxfordu je celostátně schválené terciární referenční centrum pro léčbu sarkomů měkkých tkání a primárních kostních sarkomů, které ročně obdrží 400 nových doporučení pacientů. Tito pacienti jsou v současnosti léčeni multidisciplinárním přístupem zahrnujícím odborné radiology, chirurgy, klinické onkology a histopatology.

V našem centru pacienti s menším (<5cm) STS přistupují přímo k chirurgické resekci; to poskytuje příležitost s nízkým rizikem vyhodnotit bezpečnost, proveditelnost a účinnost nových předoperačních neionizujících ablativních technologií, jako je vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk (HIFU). Pacienti s větší (>5 cm) resekabilní STS v současné době dostávají neoadjuvantní radioterapii do šesti týdnů po operaci, v souladu s národními doporučeními (Dangoor, 2016). Při recidivách v oboru radioterapie (in-field recidiva) má radioterapie vysokou morbiditu, včetně komplikací, jako je špatné hojení ran a infekce (Tsagozis, 2018), a není indikována před další chirurgickou resekcí. V resekabilních případech recidivy v terénu tedy existuje další příležitost vyhodnotit neinvazivní HIFU, u kterého se předpokládá, že sníží velikost nádoru a vaskularitu nádoru, což usnadní následnou chirurgickou resekci. Navíc recidivující STS nebo metastatické STS, které nejsou vhodné pro operaci, mají omezené možnosti léčby, a pokud nejsou vhodné pro další chemoterapii nebo radioterapii, může HIFU poskytnout alternativní možnost léčby před paliací.

HIFU je všestranná léčebná modalita schopná ničit nádory zaostřením ultrazvukových vln z vnějšku těla, obvykle prostřednictvím vody, aby došlo k ablaci na přesné anatomické lokalizaci.

Prokázal působivý bezpečnostní profil díky tomu, že je neinvazivní a bez záření, což vedlo ke schválení FDA pro několik indikací, včetně úlevy od bolesti u kostních metastáz (Scipione, 2018) a děložních myomů. Předchozí studie využívající ultrazvukem naváděné terapeutické zařízení v Číně prokázaly, že HIFU je úspěšnou léčebnou modalitou pro sarkom měkkých tkání (Yu, 2019), ale tato léčba nebyla v současné době ve zdravotnictví ve Spojeném království široce zkoumána.

Oxfordská univerzita a Oxford University Hospitals NHS Trust mají rozsáhlé klinické zkušenosti s HIFU. První mimotělní přístroj HIFU v Evropě byl použit pro studii prováděnou v Churchillově nemocnici v letech 2002 až 2004 (Illing, 2005). Studie využívala ultrazvukem řízený systém HIFU (Model-JC Tumor Therapy System, HAIFU Technology Company Ltd, Chongqing, Čína) k léčbě 30 pacientů s nádorovými depozity v ledvinách nebo játrech a prokázala bezpečnost i účinnost. Následovala nerandomizovaná klinická studie fáze II HIFU ablace jaterních nádorů (Leslie, 2008), která porovnávala radiologickou odpověď s histologickými nálezy a opět prokázala bezpečnost a proveditelnost neinvazivní léčby ložisek solidních nádorů. Tyto studie vedly k označení CE léčebných zařízení JC a JC-200 pro neinvazivní léčbu pevných nádorů, jako je rakovina jater, ledvin, rakovina prsu, kostní nádory, nádory slinivky břišní a děložní myomy, na základě předchozích klinických studií na naší jednotce (Lyon, 2019), druhá indikace nedávno získala schválení NICE pro ablaci HIFU vedenou v USA.

Bezpečnost a účinnost HIFU již byla v našem zařízení prokázána u sakrálního chordomu (Gillies, 2016). Vzhledem k vysoce cíleným schopnostem HIFU, přičemž povrchová kůže a prefokální tkáně zůstávají bez poškození, může mít ablativní technologie roli při léčbě lokální recidivy po předchozí neoadjuvantní radioterapii. Například po recidivě může být HIFU schopen usnadnit přechod z amputace pro lokální kontrolu na operaci záchrany končetiny.

Desmoidní tumory jsou relativně špatně pochopeným podtypem STS, které jsou benigní a nemetastazují. Tento podtyp nádoru však vykazuje znaky agresivní fibromatózy a přichází s významnou morbiditou a mortalitou vzhledem k jejich lokálně invazivní povaze a u familiární formy typickému postižení střev. Možnosti léčby jsou omezené a špatně hodnocené; mortalita je 34 % u pacientů podstupujících operaci intraabdominálního desmoidu a míra poresekční recidivy pro břišní stěnu a intraabdominální desmoid je 41 %, respektive 71 % (Sturt, 2006). Díky tomu, že nenarušuje tkáňové roviny a podporuje další fibromatózu, byl HIFU dříve používán na desmoidních nádorech v malých sériích případů mimo Spojené království a prokázal povzbudivé výsledky pro extra- i intraabdominální desmoidní nádory (Shi, 2016), ( Ghanouni, 2017).

HIFU je atraktivní léčebnou modalitou pro tyto indikace díky svému vynikajícímu bezpečnostnímu profilu, všestrannosti v léčbě řady lokalizací nádorů (Shim, 2016), schopnosti léčit více menších nádorů v jednom sezení a navíc je opakovatelný díky nedostatek ionizujícího záření. Oxford má více než dvě desetiletí odborných znalostí světové úrovně v klinickém HIFU s publikovanými zkušenostmi v translačním výzkumu mnoha podtypů benigních a maligních solidních nádorů (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilies, 2016), (Leslie, 2012 ), (Lyon, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). Vzhledem k tomu, že čínské zařízení JC200 používané v Oxfordu používá k cílení na nádory diagnostický ultrazvuk přes vodní lázeň, spíše než integrovaný tunel MRI, léčba nádorů na různých anatomických místech se stává praktičtější i finančně ekonomičtější.

Klinická HIFU služba je doplněna rozsáhlým předklinickým terapeutickým ultrazvukovým výzkumným pracovištěm na Institutu biomedicínského inženýrství, University of Oxford. Tato laboratoř poskytla odborné znalosti v plánování léčby pro předchozí klinickou studii HIFU s použitím modelů specifických pro pacienty, které využívají CT data (Gray, 2019). Multidisciplinární tým spoluřešitelů a dalších výzkumných pracovníků v Oxfordu má prvotřídní odborné znalosti v akademické a muskuloskeletální radiologii, sarkomové chirurgii, sarkomové radioterapii a onkologii, klinické histopatologii a imunologii.

V Oxfordu tak existuje jedinečná příležitost prozkoumat užitečnost předoperační HIFU při ablaci infield recidivujících STS, menších STS a desmoidních nádorů jako pilotní studie. Primárním výstupním měřítkem studie bude bezpečnost a proveditelnost. Radiologická odpověď bude zkoumána jako sekundární koncové body účinnosti pomocí průřezového (MRI) a funkčního zobrazení (18F-FDG PET), zahrnujícího jak velikost, perfuzi, tak metabolickou aktivitu. Kromě toho mohou být na akademickém radiologickém oddělení zkoumány také nové sekvence MRI (DWI včetně celotělové MRI, CEST), které pro pacienta představují minimální dodatečné riziko (Chetan, 2019), (Schmidt, 2009).

Rozhodující je, že poresekční histologie umožní histopatologickou korelaci, čímž se zmírní možnost falešně uklidňujícího radiologického hodnocení (falešně pozitivní kompletní ablace). Terciární koncové body budou zkoumat imunitní odpověď, o které bylo prokázáno, že HIFU zprostředkovává (Wu 2004), (Wu, 2016), a to jak prostřednictvím markerů cirkulující krve, tak imunohistochemie. To je důležité, protože i když tato studie může prokázat bezpečnou a účinnou ablaci cílených STS nádorů, jinde se mohou vyskytovat mikrometastázy nebo známé metastázy, které mohou omezovat celkové přežití. Důkladné pochopení imunitních mechanismů ve hře během ablace HIFU tedy může být základem pro budoucí doplňkovou systémovou léčbu. Zatímco jedno jiné centrum nedávno publikovalo rané zkušenosti s HIFU u STS [6], věříme, že naše navrhovaná studie bude první, která objasní imunitní mechanismy při HIFU-ablaci STS, a první studií HIFU pro STS v Evropě.

Skóre bolesti a metriky kvality života budou také zachyceny před i po HIFU a tato kvalitativní data lze použít k prokázání, že postup HIFU byl pro pacienta přijatelný.