HIFU-Ablation von Weichteilsarkomen (SarcAblate)

Zu den Geweben, die von Weichteilsarkomen betroffen sein können, gehören Fett, Muskeln, Blutgefäße, Nerven, tiefes Hautgewebe, Sehnen und Bänder. Sarkome machen 1 % aller Krebsdiagnosen aus; In Großbritannien wird jedes Jahr bei etwa 3.300 Menschen ein Weichteilsarkom (STS) diagnostiziert. Die Inzidenz von STS ist insofern ungewöhnlich für Krebs, als ein relativ großer Anteil bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten kann, mit 9 % der Fälle in der Gruppe der unter 30-Jährigen und nur 43 % der Fälle in der Gruppe der 65-Jährigen und darüber. Obwohl STS selten ist, bleibt es eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität. Die Prognose ist typischerweise schlecht, mit einem fünfjährigen Gesamtüberleben von etwa 54 %.

Der Oxford Bone and Soft Tissue Tumor Service am Nuffield Orthopaedic Centre, Oxford, ist ein national zugelassenes tertiäres Überweisungszentrum für die Behandlung von Weichgewebe- und primären Knochensarkomen, das jährlich 400 neue Patientenüberweisungen erhält. Diese Patienten werden derzeit über einen multidisziplinären Ansatz behandelt, an dem erfahrene Radiologen, Chirurgen, klinische Onkologen und Histopathologen beteiligt sind.

In unserem Zentrum gehen Patienten mit kleineren (<5 cm) STS direkt zur chirurgischen Resektion über; Dies bietet eine risikoarme Möglichkeit, die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit neuartiger präoperativer nicht-ionisierender ablativer Technologien, wie z. B. High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), zu bewerten. Patienten mit größeren (> 5 cm) resezierbaren STS erhalten derzeit innerhalb von sechs Wochen nach der Operation eine neoadjuvante Strahlentherapie gemäß den nationalen Richtlinien (Dangoor, 2016). Bei einem Rezidiv innerhalb des Strahlentherapiefeldes (In-Field-Rezidiv) hat die Strahlentherapie eine hohe Morbidität, einschließlich Komplikationen wie schlechter Wundheilung und Infektion (Tsagozis, 2018), und ist vor einer weiteren chirurgischen Resektion nicht indiziert. Somit gibt es in resektablen Fällen von Rezidiven vor Ort eine weitere Möglichkeit, nicht-invasives HIFU zu evaluieren, von dem erwartet wird, dass es sowohl die Tumorgröße als auch die Tumorvaskularität reduziert und die nachfolgende chirurgische Resektion erleichtert. Darüber hinaus haben rezidivierende STS oder metastasierte STS, die nicht für eine Operation geeignet sind, begrenzte Behandlungsoptionen, und wenn sie nicht für eine weitere Chemo- oder Strahlentherapie geeignet sind, kann HIFU eine alternative Behandlungsoption vor der Palliation darstellen.

HIFU ist eine vielseitige Behandlungsmethode, die in der Lage ist, Tumore zu zerstören, indem Ultraschallwellen von außerhalb des Körpers, normalerweise durch das Medium Wasser, fokussiert werden, um eine Ablation an einer präzisen anatomischen Stelle zu bewirken.

Es hat ein beeindruckendes Sicherheitsprofil gezeigt, da es sowohl nicht-invasiv als auch ohne Strahlung ist, was zu FDA-Zulassungen für mehrere Indikationen geführt hat, darunter Schmerzlinderung bei Knochenmetastasen (Scipione, 2018) und Uterusmyomen. Frühere Studien mit einem ultraschallgeführten Therapiegerät in China haben gezeigt, dass HIFU eine erfolgreiche Behandlungsmethode für Weichteilsarkome ist (Yu, 2019), aber diese Behandlung wurde derzeit im britischen Gesundheitswesen nicht umfassend untersucht.

Die University of Oxford und der Oxford University Hospitals NHS Trust verfügen über umfangreiche klinische HIFU-Erfahrung. Das erste extrakorporale HIFU-Gerät in Europa wurde für eine Studie verwendet, die zwischen 2002 und 2004 am Churchill Hospital durchgeführt wurde (Illing, 2005). Die Studie verwendete ein ultraschallgeführtes HIFU-System (Model-JC Tumor Therapy System, HAIFU Technology Company Ltd, Chongqing, China) zur Behandlung von 30 Patienten mit Tumorablagerungen in der Niere oder Leber und zeigte sowohl Sicherheit als auch Wirksamkeit. Darauf folgte eine nicht-randomisierte klinische Phase-II-Studie zur HIFU-Ablation von Lebertumoren (Leslie, 2008), die das radiologische Ansprechen mit histologischen Befunden verglich und erneut die Sicherheit und Durchführbarkeit einer nicht-invasiven Behandlung solider Tumorablagerungen demonstrierte. Diese Studien haben auf der Grundlage früherer klinischer Studien zur CE-Kennzeichnung der Behandlungsgeräte JC und JC-200 für die nicht-invasive Behandlung von soliden Tumoren wie Leberkrebs, Nierentumoren, Brustkrebs, Knochentumoren, Bauchspeicheldrüsentumoren und Uterusmyomen geführt in unserer Abteilung (Lyon, 2019), letztere Indikation hat kürzlich die NICE-Zulassung für die US-geführte HIFU-Ablation erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von HIFU wurde in unserer Einrichtung bereits für das sakrale Chordom nachgewiesen (Gillies, 2016). Aufgrund der hochgradig zielgerichteten Fähigkeiten von HIFU, während die oberflächliche Haut und präfokale Gewebe unversehrt bleiben, kann die ablative Technologie eine Rolle bei der Behandlung von Lokalrezidiven nach vorheriger neoadjuvanter Strahlentherapie spielen. Beispielsweise kann HIFU nach einem Rezidiv in der Lage sein, die Umstellung von einer Amputation zur lokalen Kontrolle auf eine Gliedmaßenerhaltungsoperation zu erleichtern.

Desmoidtumoren sind ein relativ wenig verstandener Subtyp von STS, der gutartig ist und nicht metastasiert. Dieser Tumorsubtyp weist jedoch Merkmale einer aggressiven Fibromatose auf und ist aufgrund seiner lokal invasiven Natur und der typischen Darmbeteiligung bei der familiären Form mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden. Behandlungsoptionen sind begrenzt und schlecht evaluiert; Die Sterblichkeit beträgt 34 ​​% bei Patienten, die sich einer Operation wegen intraabdominaler Desmoids unterziehen, und die Rezidivraten nach der Resektion für Bauchwand- und intraabdominelle Desmoids betragen 41 % bzw. 71 % (Sturt, 2006). Da HIFU die Gewebeebenen nicht stört und eine weitere Fibromatose fördert, wurde HIFU zuvor in kleinen Fallserien außerhalb des Vereinigten Königreichs bei Desmoidtumoren eingesetzt und hat ermutigende Ergebnisse sowohl für extra- als auch für intraabdominale Desmoidtumoren gezeigt (Shi, 2016), ( Ghana, 2017).

HIFU ist eine attraktive Behandlungsmethode für diese Indikationen aufgrund seines hervorragenden Sicherheitsprofils, seiner Vielseitigkeit bei der Behandlung einer Reihe von Tumorlokalisationen (Shim, 2016), seiner Fähigkeit, mehrere kleinere Tumore in einer einzigen Sitzung zu behandeln, und darüber hinaus aufgrund seiner Wiederholbarkeit Mangel an ionisierender Strahlung. Oxford verfügt über mehr als zwei Jahrzehnte erstklassige Expertise im klinischen HIFU mit veröffentlichten Erfahrungen in der translationalen Forschung vieler gutartiger und bösartiger solider Tumorsubtypen (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilies, 2016), (Leslie, 2012 ), (Lyon, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). Da das in Oxford verwendete chinesische JC200-Gerät anstelle eines integrierten MRT-Tunnels diagnostischen Ultraschall durch ein Wasserbad verwendet, um auf Tumore abzuzielen, wird die Behandlung von Tumoren an einer Vielzahl anatomischer Stellen sowohl praktischer als auch finanziell wirtschaftlicher.

Der klinische HIFU-Service wird durch eine umfangreiche vorklinische Forschungseinrichtung für therapeutischen Ultraschall am Institute of Biomedical Engineering der University of Oxford ergänzt. Dieses Labor hat Expertise in der Behandlungsplanung für eine frühere klinische HIFU-Studie unter Verwendung von patientenspezifischen Modellen bereitgestellt, die CT-Daten verwenden (Gray, 2019). Das multidisziplinäre Team von Co-Forschern und anderen Forschern in Oxford verfügt über erstklassige Fachkenntnisse in akademischer und muskuloskelettaler Radiologie, Sarkomchirurgie, Sarkom-Strahlentherapie und Onkologie, klinischer Histopathologie und Immunologie.

Daher gibt es in Oxford eine einzigartige Gelegenheit, den Nutzen von präoperativem HIFU bei der Ablation von wiederkehrenden STS im Feld, kleineren STS und Desmoidtumoren als Pilotstudie zu untersuchen. Die primären Endpunkte der Studie sind Sicherheit und Durchführbarkeit. Das radiologische Ansprechen wird als sekundärer Endpunkt der Wirksamkeit unter Verwendung von Querschnitts- (MRT) und funktioneller Bildgebung (18F-FDG-PET) untersucht, wobei sowohl Größe, Perfusion als auch metabolische Aktivität berücksichtigt werden. Darüber hinaus können auch neuartige MRT-Sequenzen (DWI einschließlich Ganzkörper-MRT, CEST) mit der akademischen Radiologie untersucht werden, die ein minimales zusätzliches Risiko für den Patienten darstellen (Chetan, 2019), (Schmidt, 2009).

Entscheidend ist, dass die Histologie nach der Resektion eine histopathologische Korrelation ermöglicht, wodurch die Möglichkeit einer fälschlicherweise beruhigenden radiologischen Beurteilung (falsch positive vollständige Ablation) abgemildert wird. Tertiäre Endpunkte werden die Immunantwort untersuchen, die nachweislich durch HIFU vermittelt wird (Wu 2004), (Wu, 2016), sowohl durch zirkulierende Blutmarker als auch durch Immunhistochemie. Dies ist von Bedeutung, da diese Studie zwar eine sichere und wirksame Ablation von gezielten STS-Tumoren demonstrieren kann, es jedoch Mikrometastasen oder bekannte Metastasen an anderer Stelle geben kann, die das Gesamtüberleben einschränken können. Daher kann ein gründliches Verständnis der Immunmechanismen, die während der HIFU-Ablation eine Rolle spielen, zukünftige ergänzende systemische Behandlungen informieren. Während ein anderes Zentrum kürzlich frühe HIFU-Erfahrungen bei STS veröffentlicht hat [6], glauben wir, dass unsere vorgeschlagene Studie die erste sein wird, die Immunmechanismen bei der HIFU-Ablation von STS aufklärt, und die erste Studie von HIFU für STS in Europa.

Schmerz-Scores und Lebensqualitätsmetriken werden ebenfalls sowohl vor als auch nach HIFU erfasst, und diese qualitativen Daten können verwendet werden, um zu zeigen, dass das HIFU-Verfahren für den Patienten akzeptabel war.