HIFU-ablasjon av bløtvevssarkom (SarcAblate)

Vev som kan påvirkes av bløtvevssarkomer inkluderer fett, muskler, blodårer, nerver, dype hudvev, sener og leddbånd. Sarkom står for 1 % av alle kreftdiagnoser; rundt 3 300 mennesker blir diagnostisert med bløtvevssarkom (STS) hvert år i Storbritannia. Forekomsten av STS er uvanlig for kreft ved at en relativt stor andel kan forekomme hos barn og unge voksne, med 9 % av tilfellene i gruppen under 30 år og bare 43 % av tilfellene i gruppen 65 år og over. Selv om STS er sjelden, er det fortsatt en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet. Prognosen er vanligvis dårlig, med en fem års total overlevelse på omtrent 54 %.

Oxford Bone and Soft Tissue Tumor Service ved Nuffield Orthopedic Centre, Oxford, er et nasjonalt godkjent tertiært henvisningssenter for behandling av bløtvev og primære bensarkomer, som mottar 400 nye pasienthenvisninger årlig. Disse pasientene behandles for tiden via en tverrfaglig tilnærming som involverer ekspertradiologer, kirurger, kliniske onkologer og histopatologer.

Ved vårt senter går pasienter med mindre (<5cm) STS direkte til kirurgisk reseksjon; dette gir en lavrisikomulighet til å evaluere sikkerhet, gjennomførbarhet og effektivitet av nye preoperative ikke-ioniserende ablative teknologier, slik som High Intensity Focused Ultrasound (HIFU). Pasienter med større (>5 cm) resektabel STS mottar i dag neoadjuvant strålebehandling innen seks uker etter operasjonen, i tråd med nasjonale retningslinjer (Dangoor, 2016). Ved residiv innen stråleterapifeltet (residiv i felt) har strålebehandling høy sykelighet, inkludert komplikasjoner som dårlig sårtilheling og infeksjon (Tsagozis, 2018), og er ikke indisert før videre kirurgisk reseksjon. I resekterbare tilfeller av residiv i felt, er det således ytterligere mulighet til å evaluere ikke-invasiv HIFU, som forventes å både redusere tumorstørrelse og tumorvaskularitet, og lette etterfølgende kirurgisk reseksjon. Videre har tilbakevendende STS eller metastatisk STS som ikke er egnet for kirurgi begrensede behandlingsmuligheter, og hvis ikke egnet for videre kjemo- eller strålebehandling, kan HIFU gi et alternativ behandlingsalternativ før palliasjon.

HIFU er en allsidig behandlingsmodalitet som er i stand til å ødelegge svulster ved å fokusere ultralydbølger fra utsiden av kroppen, vanligvis gjennom vann, for å forårsake ablasjon på et nøyaktig anatomisk sted.

Den har vist en imponerende sikkerhetsprofil i kraft av å være både ikke-invasiv og mangelfull stråling, noe som fører til FDA-godkjenninger for flere indikasjoner, inkludert smertelindring i benmetastaser (Scipione, 2018) og livmorfibroider. Tidligere studier som bruker en ultralydveiledet terapeutisk enhet i Kina har vist at HIFU er en vellykket behandlingsmodalitet for bløtvevssarkom (Yu, 2019), men denne behandlingen har foreløpig ikke blitt mye undersøkt i Storbritannias helsevesen.

University of Oxford og Oxford University Hospitals NHS Trust har omfattende klinisk HIFU-erfaring. Den første ekstrakorporale HIFU-enheten i Europa ble brukt til en studie utført ved Churchill Hospital mellom 2002 og 2004 (Illing, 2005). Studien brukte et ultralydveiledet HIFU-system (Model-JC Tumor Therapy System, HAIFU Technology Company Ltd, Chongqing, Kina) for å behandle 30 pasienter med tumoravleiringer i nyrene eller leveren og viste både sikkerhet og effekt. Dette ble fulgt av en ikke-randomisert fase II klinisk studie av HIFU-ablasjon av levertumorer (Leslie, 2008), som sammenlignet radiologisk respons mot histologiske funn og igjen demonstrerte sikkerhet og gjennomførbarhet for ikke-invasiv behandling av solide tumoravleiringer. Disse studiene har ført til CE-merking av JC og JC-200 behandlingsutstyr for ikke-invasiv behandling av solide svulster som leverkreft, nyresvulster, brystkreft, beinsvulster, bukspyttkjertelsvulster og livmorfibroider, basert på tidligere kliniske studier ved vår enhet (Lyon, 2019), sistnevnte indikasjon mottok nylig NICE-godkjenning for USA-veiledet HIFU-ablasjon.

Sikkerhet og effekt av HIFU er allerede demonstrert for sakral chordoma i vår institusjon (Gillies, 2016). På grunn av de svært målrettede egenskapene til HIFU, mens den etterlater overfladisk hud og pre-fokalt vev uskadd, kan den ablative teknologien ha en rolle i å behandle lokalt tilbakefall etter tidligere neoadjuvant strålebehandling. For eksempel, etter residiv, kan HIFU være i stand til å lette konvertering fra amputasjon for lokal kontroll til lembergingskirurgi.

Desmoid-svulster er en relativt dårlig forstått undertype av STS som er godartet og ikke metastaserer. Imidlertid demonstrerer denne svulstsubtypen karakteristikker av aggressiv fibromatose og kommer med betydelig sykelighet og dødelighet på grunn av deres lokalt invasive natur og, i familiær form, typisk tarminvolvering. Behandlingsalternativene er begrensede og dårlig evaluert; dødeligheten er 34 % hos pasienter som gjennomgår kirurgi for intraabdominal desmoid og tilbakefallsrater etter reseksjon for abdominalvegg og intraabdominale desmoider er henholdsvis 41 % og 71 % (Sturt, 2006). I kraft av å ikke forstyrre vevsplanene, fremme ytterligere fibromatose, har HIFU tidligere blitt brukt på desmoid-svulster i små case-serier utenfor Storbritannia og har vist oppmuntrende resultater for både ekstra- og intraabdominale desmoid-svulster (Shi, 2016), ( Ghanouni, 2017).

HIFU er en attraktiv behandlingsmodalitet for disse indikasjonene på grunn av dens utmerkede sikkerhetsprofil, allsidigheten ved behandling av en rekke svulster (Shim, 2016), dens evne til å behandle flere mindre svulster i en enkelt økt og dessuten repeterbar på grunn av mangel på ioniserende stråling. Oxford har over to tiår med ekspertise i verdensklasse innen klinisk HIFU med publiserte erfaringer innen translasjonsforskning av mange godartede og ondartede solide tumorsubtyper (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilies, 2016), (Leslie, 2012) ), (Lyon, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). Ettersom den kinesiske JC200-enheten som brukes i Oxford bruker diagnostisk ultralyd gjennom et vannbad for å målrette svulster, i stedet for en integrert MR-tunnel, blir behandling av svulster på en rekke anatomiske steder både mer praktisk og økonomisk økonomisk.

Den kliniske HIFU-tjenesten komplimenteres av et omfattende pre-klinisk terapeutisk ultralydforskningsanlegg ved Institute of Biomedical Engineering, University of Oxford. Dette laboratoriet har gitt ekspertise i behandlingsplanlegging for en tidligere HIFU-studie ved bruk av pasientspesifikke modeller som bruker CT-data (Gray, 2019). Det tverrfaglige teamet av medetterforskere og andre forskere i Oxford har ekspertise i verdensklasse innen akademisk og muskuloskeletal radiologi, sarkomkirurgi, sarkomstrålebehandling og onkologi, klinisk histopatologi og immunologi.

I Oxford er det således en unik mulighet til å utforske nytten av preoperativ HIFU i ablasjon av tilbakevendende STS, mindre STS og desmoid-svulster som en pilotstudie. Det primære utfallsmålet for studien vil være sikkerhet og gjennomførbarhet. Radiologisk respons vil bli utforsket som et sekundært effektmål ved bruk av tverrsnitt (MRI) og funksjonell avbildning (18F-FDG PET), som inkluderer både størrelse, perfusjon og metabolsk aktivitet. I tillegg kan nye MR-sekvenser (DWI inkludert helkropps-MR, CEST) også utforskes med den akademiske radiologiavdelingen, som utgjør minimal tilleggsrisiko for pasienten (Chetan, 2019), (Schmidt, 2009).

Av avgjørende betydning vil post-reseksjonshistologi tillate histopatologisk korrelasjon, og redusere muligheten for falskt betryggende radiologiske evalueringer (falske positive fullstendige ablasjoner). Tertiære endepunkter vil utforske immunrespons, som HIFU har vist seg å mediere (Wu 2004), (Wu, 2016), både gjennom sirkulerende blodmarkører og immunhistokjemi. Dette er viktig, ettersom denne studien kan demonstrere sikker og effektiv ablasjon av målrettede STS-svulster, kan det være mikrometastaser eller kjente metastaser andre steder som kan begrense den totale overlevelsen. Derfor kan grundig forståelse av immunmekanismene som er i bruk under HIFU-ablasjon informere fremtidige gratis systemiske behandlinger. Mens ett annet senter nylig har publisert tidlig HIFU-erfaring i STS [6], tror vi at vår foreslåtte studie vil være den første til å belyse immunmekanismer i HIFU-ablasjon av STS, og den første studien av HIFU for STS i Europa.

Smerteskåre og livskvalitetsmålinger vil også bli fanget opp både før og etter HIFU, og disse kvalitative dataene kan brukes til å demonstrere at HIFU-prosedyren var akseptabel for pasienten.