Ablazione HIFU del sarcoma dei tessuti molli (SarcAblate)

I tessuti che possono essere colpiti dai sarcomi dei tessuti molli includono grasso, muscoli, vasi sanguigni, nervi, tessuti cutanei profondi, tendini e legamenti. Il sarcoma rappresenta l'1% di tutte le diagnosi di cancro; ogni anno nel Regno Unito a circa 3.300 persone viene diagnosticato il sarcoma dei tessuti molli (STS). L'incidenza di STS è insolita per il cancro in quanto una proporzione relativamente ampia può verificarsi nei bambini e nei giovani adulti, con il 9% dei casi nel gruppo di età inferiore a 30 anni e solo il 43% dei casi nel gruppo di età pari o superiore a 65 anni. Sebbene la STS sia rara, rimane una causa significativa di morbilità e mortalità. La prognosi è tipicamente sfavorevole, con una sopravvivenza globale a cinque anni di circa il 54%.

L'Oxford Bone and Soft Tissue Tumor Service presso il Nuffield Orthopaedic Centre, Oxford, è un centro di riferimento terziario approvato a livello nazionale per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli e delle ossa primarie, che riceve 400 nuovi pazienti inviati ogni anno. Questi pazienti sono attualmente trattati attraverso un approccio multidisciplinare che coinvolge esperti radiologi, chirurghi, oncologi clinici e istopatologi.

Presso il nostro centro, i pazienti con STS più piccolo (<5 cm) procedono direttamente alla resezione chirurgica; ciò offre un'opportunità a basso rischio per valutare la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia di nuove tecnologie ablative non ionizzanti preoperatorie, come gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU). I pazienti con STS resecabile più grande (>5 cm) attualmente ricevono radioterapia neoadiuvante entro sei settimane dall'intervento, in linea con le linee guida nazionali (Dangoor, 2016). In caso di recidiva nel campo della radioterapia (recidiva sul campo), la radioterapia ha un'elevata morbilità, comprese complicazioni come scarsa guarigione della ferita e infezione (Tsagozis, 2018) e non è indicata prima di un'ulteriore resezione chirurgica. Pertanto, nei casi resecabili di recidiva sul campo, vi è un'ulteriore opportunità di valutare l'HIFU non invasivo, previsto per ridurre sia le dimensioni del tumore che la vascolarizzazione del tumore, facilitando la successiva resezione chirurgica. Inoltre, STS ricorrente o STS metastatico non adatto alla chirurgia hanno opzioni di trattamento limitate e, se non adatto a ulteriore chemio o radioterapia, HIFU può fornire un'opzione terapeutica alternativa prima della palliazione.

HIFU è una modalità di trattamento versatile in grado di distruggere i tumori focalizzando le onde ultrasoniche dall'esterno del corpo, solitamente attraverso il mezzo dell'acqua, per provocare l'ablazione in una precisa posizione anatomica.

Ha dimostrato un impressionante profilo di sicurezza in virtù del fatto di essere sia non invasivo che privo di radiazioni, portando all'approvazione della FDA per diverse indicazioni tra cui il sollievo dal dolore nelle metastasi ossee (Scipione, 2018) e nei fibromi uterini. Studi precedenti che utilizzavano un dispositivo terapeutico guidato da ultrasuoni in Cina hanno dimostrato che l'HIFU è una modalità di trattamento di successo per il sarcoma dei tessuti molli (Yu, 2019), ma questo trattamento non è stato attualmente ampiamente studiato nell'ambito dell'assistenza sanitaria del Regno Unito.

L'Università di Oxford e l'Oxford University Hospitals NHS Trust hanno una vasta esperienza clinica HIFU. Il primo dispositivo HIFU extracorporeo in Europa è stato utilizzato per uno studio condotto presso il Churchill Hospital tra il 2002 e il 2004 (Illing, 2005). Lo studio ha utilizzato un sistema HIFU a guida ecografica (Model-JC Tumor Therapy System, HAIFU Technology Company Ltd, Chongqing, Cina) per trattare 30 pazienti con depositi tumorali nel rene o nel fegato e ha dimostrato sicurezza ed efficacia. Questo è stato seguito da uno studio clinico di fase II non randomizzato sull'ablazione HIFU dei tumori epatici (Leslie, 2008), che ha confrontato la risposta radiologica con i risultati istologici e ha nuovamente dimostrato la sicurezza e la fattibilità per il trattamento non invasivo dei depositi di tumore solido. Questi studi hanno portato alla marcatura CE dei dispositivi di trattamento JC e JC-200 per il trattamento non invasivo di tumori solidi come carcinoma epatico, tumori renali, carcinoma mammario, tumori ossei, tumori pancreatici e fibromi uterini, sulla base di precedenti studi clinici presso la nostra unità (Lione, 2019), quest'ultima indicazione ha recentemente ricevuto l'approvazione NICE per l'ablazione HIFU guidata dagli Stati Uniti.

La sicurezza e l'efficacia di HIFU è già stata dimostrata per il cordoma sacrale nella nostra istituzione (Gillies, 2016). A causa delle capacità altamente mirate dell'HIFU, pur lasciando illeso la pelle superficiale e i tessuti prefocali, la tecnologia ablativa può avere un ruolo nel trattamento della recidiva locale dopo una precedente radioterapia neoadiuvante. Ad esempio, in seguito a recidiva, l'HIFU potrebbe essere in grado di facilitare la conversione dall'amputazione per il controllo locale alla chirurgia di salvataggio dell'arto.

I tumori desmoidi sono un sottotipo relativamente poco conosciuto di STS che sono benigni e non metastatizzano. Tuttavia, questo sottotipo tumorale mostra caratteristiche di fibromatosi aggressiva e presenta una significativa morbilità e mortalità a causa della loro natura localmente invasiva e, nella forma familiare, del tipico coinvolgimento intestinale. Le opzioni terapeutiche sono limitate e scarsamente valutate; la mortalità è del 34% nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per desmoide intra-addominale e i tassi di recidiva post-resezione per parete addominale e desmoidi intra-addominali sono rispettivamente del 41% e del 71% (Sturt, 2006). In virtù del fatto che non interrompe i piani tissutali, promuovendo l'ulteriore fibromatosi, l'HIFU è stato precedentemente utilizzato su tumori desmoidi in piccole serie di casi al di fuori del Regno Unito e ha dimostrato risultati incoraggianti sia per i tumori desmoidi extra che intra-addominali (Shi, 2016), ( Ganuni, 2017).

L'HIFU è una modalità di trattamento interessante per queste indicazioni grazie al suo eccellente profilo di sicurezza, alla versatilità nel trattamento di una vasta gamma di localizzazioni tumorali (Shim, 2016), alla sua capacità di trattare più piccoli tumori in una singola sessione e, inoltre, essendo ripetibile grazie alla assenza di radiazioni ionizzanti. Oxford ha oltre due decenni di esperienza di livello mondiale nell'HIFU clinico con esperienze pubblicate nella ricerca traslazionale di molti sottotipi di tumori solidi benigni e maligni (Iling, 2005), (Lyon, 2019), (Gilies, 2016), (Leslie, 2012 ), (Lione, 2018), (Wu, 2004), (Kennedy, 2004). Poiché il dispositivo cinese JC200 utilizzato a Oxford utilizza gli ultrasuoni diagnostici attraverso un bagno d'acqua per colpire i tumori, piuttosto che un tunnel MRI integrato, il trattamento dei tumori in una varietà di sedi anatomiche diventa sia più pratico che economicamente economico.

Il servizio clinico HIFU è completato da un'ampia struttura di ricerca preclinica sugli ultrasuoni terapeutici presso l'Istituto di ingegneria biomedica, Università di Oxford. Questo laboratorio ha fornito competenze nella pianificazione del trattamento per un precedente studio clinico HIFU utilizzando modelli specifici per paziente che impiegano dati CT (Gray, 2019). Il team multidisciplinare di co-investigatori e altri ricercatori di Oxford ha competenze di livello mondiale in radiologia accademica e muscoloscheletrica, chirurgia del sarcoma, radioterapia e oncologia del sarcoma, istopatologia clinica e immunologia.

Pertanto, a Oxford c'è un'opportunità unica per esplorare l'utilità dell'HIFU preoperatorio nell'ablazione di STS ricorrenti in campo, STS più piccoli e tumori desmoidi come studio pilota. La misura dell'esito primario dello studio sarà la sicurezza e la fattibilità. La risposta radiologica sarà esplorata come endpoint secondario di efficacia utilizzando l'imaging trasversale (MRI) e funzionale (18F-FDG PET), incorporando sia le dimensioni, la perfusione e l'attività metabolica. Inoltre, con il dipartimento di radiologia accademica possono essere esplorate anche nuove sequenze di risonanza magnetica (DWI inclusa la risonanza magnetica di tutto il corpo, CEST), che comportano un rischio di aggiunta minimo per il paziente (Chetan, 2019) (Schmidt, 2009).

Fondamentalmente, l'istologia post-resezione consentirà la correlazione istopatologica, mitigando la possibilità di valutazioni radiologiche falsamente rassicuranti (false ablazioni complete positive). Gli endpoint terziari esploreranno la risposta immunitaria, che HIFU ha dimostrato di mediare (Wu 2004), (Wu, 2016), sia attraverso i marcatori del sangue circolante che l'immunoistochimica. Questo è importante, poiché mentre questo studio può dimostrare l'ablazione sicura ed efficace dei tumori STS mirati, potrebbero esserci micro-metastasi o metastasi note altrove che possono limitare la sopravvivenza globale. Pertanto, una comprensione approfondita dei meccanismi immunitari in gioco durante l'ablazione HIFU può informare i futuri trattamenti sistemici complementari. Mentre un altro centro ha recentemente pubblicato la prima esperienza HIFU in STS [6], riteniamo che il nostro studio proposto sarà il primo a chiarire i meccanismi immunitari nell'ablazione HIFU di STS e il primo studio di HIFU per STS in Europa.

Verranno inoltre acquisiti i punteggi del dolore e le metriche della qualità della vita sia prima che dopo l'HIFU e questi dati qualitativi possono essere utilizzati per dimostrare che la procedura HIFU era accettabile per il paziente.