Multinationalt fase II-forsøg for at sammenligne sikkerhed og effektivitet af SIRT (Y-90 Resin Microspheres) efterfulgt af Atezolizumab Plus Bevacizumab vs SIRT (SIRT-Y90) efterfulgt af placebo hos lokalt avancerede HCC-patienter (STRATUM)

Inklusionskriterier:

1. Utvetydig diagnose af HCC (AASLD 2010 diagnostiske kriterier eller histologi), der er lokalt fremskreden uden ekstrahepatiske metastaser, men med betydelig tumorbyrde, dvs. Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi understadie B2 eller BCLC C med PVT(Vp1 - 3) men uden fjernmetastaser.
2. I alderen 21 - 80 år af begge køn.
3. Patient kvalificeret til SIRT-Y90-behandling efter vurdering med makro-aggregeret albumin mærket med technetium-99 (MAA) scanning på SPECT/CT.

4. Ingen forudgående stråling til leveren.

   Berettiget til at modtage Y90 radioemboliseringsterapi som bestemt ved Tc-99m MAA-vurdering med følgende kriterier:

   • Lungeshunting <20 % på SPECT/CT

5. Ingen tidligere systemisk adjuverende eller neoadjuverende behandling for HCC.
6. HCC i Bolondi sub-stage B2 eller BCLC C med PVT, men uden fjernmetastaser, som ikke kan behandles optimalt med lokale ablative teknikker såsom radiofrekvensablation, i overensstemmelse med praksis i det kliniske forsøgscenter.
7. Målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥10 mm med spiral CT-scanning eller MR.
8. Negativ HIV-test ved screening.
9. Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) test.
10. For patienter med aktivt HBV: HBV-DNA <500 IE/ml under screening, påbegyndelse af anti-HBV-behandling mindst 14 dage før randomisering og vilje til at fortsætte anti-HBV-behandling under undersøgelsen (i henhold til lokal standard for pleje; f.eks. entecavir).
11. ECOG ydeevne status 0 - 1.
12. Child-Pugh A (op til 6 point).

13. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som følger:

    • Leukocytter ≥2.500/μL
    • Blodplader ≥75.000/μL uden transfusion
    • Hæmoglobin >9,5 g/dL (Patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium.)
    • Total bilirubin <2,0 mg/dL
    • INR ≤2,0
    • ALP ≤5×institutionel øvre normalgrænse
    • AST og ALT ≤5×institutionel øvre normalgrænse
    • Albumin ≥2,8 g/dL
    • Kreatinin ≤2,0 mg/dL
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤2×ULN
    • Absolut neutrofiltal ≥1,5×10**9/L
14. Forventet levetid på mindst 3 måneder uden aktiv behandling.
15. Velegnet til protokolbehandling som bestemt af klinisk vurdering foretaget af stedets investigator
16. Udførelse af en esophagogastroduodenoskopi før modtagelse af Y90 radioembolisering som en del af oparbejdning før proceduren eller under screening, og vurdering og fuldstændig behandling af varicer af alle størrelser i henhold til lokal plejestandard inden for 6 måneder før randomisering.
17. Villig, i stand til og mentalt kompetent til at give skriftligt informeret samtykke forud for enhver test, der udføres for denne undersøgelsesprotokol, herunder screeningstest og evalueringer, der ikke anses for at være en del af patientens rutinemæssige pleje.
18. Kvindelige patienter skal enten være postmenopausale eller, hvis de er præmenopausale, have en negativ graviditetstest og acceptere at bruge to former for prævention, hvis de er seksuelt aktive i behandlingsperioden, i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter den sidste. dosis af bevacizumab.
19. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile, eller hvis de er seksuelt aktive og har en præmenopausal kvindelig partner, skal de bruge en acceptabel form for prævention i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis bevacizumab.

Ekskluderingskriterier:

Følgende kriterier bør kontrolleres på tidspunktet for randomisering. Hvis NOGEN gælder, må patienten ikke inkluderes i undersøgelsen:

1. Patient ikke kvalificeret til SIRT-Y90-behandling efter vurdering med makro-aggregeret albumin mærket med technetium-99 (MAA) scanning på SPECT/CT.
2. Patienter, der har SAE >3 i de 4 uger efter at have fået SIRT-Y90.
3. Patienter, der har haft >2 administrationer af leverarteriestyret terapi.
4. Patienter, som har fået udført leverarteriestyret behandling <4 uger før studiestart.
5. Patienter, der har haft systemisk adjuverende eller neoadjuverende behandling for HCC.
6. Forudgående leverstrålebehandling for HCC eller anden malignitet.
7. Patient, der har modtaget immunterapi (inklusive interferon-alfa, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, thymosin-α1 osv.) inden for 30 dage før randomisering, modtager i øjeblikket immunterapi eller er planlagt til at starte immunterapi under undersøgelsen ( til håndtering af aktivt CHB eller CHC i henhold til lokale retningslinjer).
8. Har bevis for, at <30 % af det totale levervolumen er sygdomsfrit.
9. Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler til behandling af deres kræft.
10. Har svær klinisk ascites (på trods af optimal diuretikabehandling) eller andre kliniske tegn på leversvigt ved fysisk undersøgelse.
11. Tidligere blødningshændelse på grund af ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før randomisering
12. Tilstedeværelse af tumortrombe i hovedstammen af ​​portalvenen eller en portalvenegren kontralateral til den primært involverede lap (eller begge) (Vp4).
13. Enhver metastatisk sygdom. I denne sammenhæng er lokale-regionale lymfeknuder, der måler <2 cm i største diameter, eller lungeknuder, der måler <1 cm, ikke kontraindikationer efter stedsforskerens skøn.
14. Enhver anden samtidig malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, for hvilken patienten har været sygdomsfri i mindst fem år.
15. Tilstedeværelse af kliniske tegn på CNS-metastaser på grund af deres dårlige prognose og fordi progressiv neurologisk dysfunktion ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
16. Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (undtagen viral hepatitis), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

17. Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP]>150 mmHg og/eller diastolisk BP >100 mmHg), baseret på et gennemsnit på mindst tre BP-aflæsninger ved to eller flere sessioner.

    • Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.

18. Enhver af følgende kontraindikationer til angiografi og selektiv visceral kateterisering:

    • Blødende diatese, kan ikke korrigeres med standardbehandlingsformer.
    • Alvorlig perifer vaskulær sygdom, der ville udelukke arteriel kateterisering.
    • Portal hypertension med hepato-fugal flow som dokumenteret på baseline spiral CT-scanning.
19. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter dag 1 i cyklus 1) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller nuværende eller nylig behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.

20. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før dag 1 i cyklus 1) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål.

    • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR <1,5×ULN og aPTT er inden for normale grænser (i henhold til institutionelle standarder) inden for 14 dage før dag 1 i cyklus 1.
    • Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko.
21. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som SIRT-Y90 eller atezolizumab eller bevacizumab.
22. Patienten har en historie med en autoimmun sygdom eller immundefekt, såsom, men ikke begrænset til, multipel sklerose, lupus og inflammatorisk tarmsygdom. Patienter med vitiligo er ikke udelukket.
23. Patienten har behov for samtidig behandling med et hvilket som helst immunsuppressivt eller immunstimulerende middel eller med systemiske kortikosteroider ordineret til kronisk behandling (mere end 7 på hinanden følgende dage).
24. Manglende evne eller vilje til at forstå eller underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
25. Kvindelige patienter, der er gravide eller i øjeblikket ammer.
26. Aktuel tilmelding til ethvert andet terapeutisk lægemiddel- eller udstyrsstudie.