Multinationale Phase-II-Studie zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von SIRT (Y-90-Harzmikrosphären), gefolgt von Atezolizumab plus Bevacizumab, vs. SIRT (SIRT-Y90), gefolgt von Placebo, bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC (STRATUM)

Einschlusskriterien:

1. Eindeutige Diagnose eines lokal fortgeschrittenen HCC (Diagnosekriterien oder Histologie AASLD 2010) ohne extrahepatische Metastasen, aber mit signifikanter Tumorlast, d. h. Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi Substadium B2 oder BCLC C mit PVT (Vp1 - 3), aber ohne Fernmetastasen.
2. Alter 21 - 80 Jahre beiderlei Geschlechts.
3. Patient, der nach Bewertung mit makroaggregiertem Albumin, das mit Technetium-99 (MAA)-Scan auf SPECT/CT markiert ist, für eine SIRT-Y90-Behandlung in Frage kommt.

4. Keine vorherige Bestrahlung der Leber.

   Berechtigt für eine Y90-Radioembolisationstherapie, wie durch Tc-99m-MAA-Beurteilung mit den folgenden Kriterien bestimmt:

   • Lungen-Shunt < 20 % bei SPECT/CT

5. Keine vorherige systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie für HCC.
6. HCC im Bolondi-Unterstadium B2 oder BCLC C mit PVT, aber ohne Fernmetastasen, die mit lokalen ablativen Techniken wie Radiofrequenzablation nicht optimal behandelt werden können, im Einklang mit der Praxis des Zentrums für klinische Studien.
7. Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit Spiral-CT oder MRT als ≥ 10 mm genau gemessen werden kann.
8. Negativer HIV-Test beim Screening.
9. Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-Tests auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV).
10. Für Patienten mit aktivem HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml während des Screenings, Beginn einer Anti-HBV-Behandlung mindestens 14 Tage vor der Randomisierung und Bereitschaft, die Anti-HBV-Behandlung während der Studie fortzusetzen (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir).
11. ECOG-Leistungsstatus 0 - 1.
12. Child-Pugh A (bis zu 6 Punkte).

13. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion wie folgt:

    • Leukozyten ≥2.500/μl
    • Thrombozyten ≥75.000/μl ohne Transfusion
    • Hämoglobin > 9,5 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.)
    • Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl
    • INR ≤ 2,0
    • ALP ≤ 5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • AST und ALT ≤ 5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Albumin ≥2,8 g/dl
    • Kreatinin ≤2,0 mg/dl
    • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤2×ULN
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10**9/L
14. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten ohne aktive Behandlung.
15. Geeignet für die Protokollbehandlung, wie durch die klinische Bewertung durch den Prüfer des Zentrums bestimmt
16. Durchführung einer Ösophagogastroduodenoskopie vor Erhalt einer Y90-Radioembolisation als Teil der Aufarbeitung vor dem Eingriff oder während des Screenings sowie Beurteilung und vollständige Behandlung von Varizen aller Größen gemäß lokalem Behandlungsstandard innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
17. Bereit, in der Lage und geistig kompetent, vor allen für dieses Studienprotokoll durchgeführten Tests, einschließlich Screening-Tests und Bewertungen, die nicht als Teil der Routineversorgung des Patienten gelten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
18. Weibliche Patientinnen müssen entweder postmenopausal sein oder, falls prämenopausal, einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie während des Behandlungszeitraums sexuell aktiv sind, für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Dosis Dosis von Bevacizumab.
19. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder, wenn sie sexuell aktiv sind und eine Partnerin vor der Menopause haben, müssen sie während der Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

Die folgenden Kriterien sollten zum Zeitpunkt der Randomisierung überprüft werden. Wenn KEINE zutrifft, darf der Patient nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Patient nicht geeignet für SIRT-Y90-Behandlung nach Beurteilung mit makroaggregiertem Albumin, markiert mit Technetium-99 (MAA)-Scan auf SPECT/CT.
2. Patienten mit SAE >3 in den 4 Wochen nach Erhalt von SIRT-Y90.
3. Patienten, die >2 Verabreichungen einer auf die Leberarterie gerichteten Therapie erhalten haben.
4. Patienten, bei denen eine auf die Leberarterie gerichtete Therapie <4 Wochen vor Studienbeginn durchgeführt wurde.
5. Patienten, die eine systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie des HCC erhalten haben.
6. Vorherige hepatische Strahlentherapie für HCC oder andere bösartige Erkrankungen.
7. Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung eine Immuntherapie (einschließlich Interferon-alfa, Peginterferon alfa-2a, Peginterferon alfa-2b, Thymosin-α1 usw.) erhalten hat, derzeit eine Immuntherapie erhält oder während der Studie mit einer Immuntherapie beginnen soll ( z. B. für das Management von aktivem CHB oder CHC gemäß den lokalen Richtlinien).
8. Hat Hinweise darauf, dass < 30 % des gesamten Lebervolumens krankheitsfrei sind.
9. Derzeit keine anderen Prüfsubstanzen zur Behandlung ihres Krebses erhalten.
10. Hat hartnäckigen klinischen Aszites (trotz optimaler diuretischer Behandlung) oder andere klinische Anzeichen von Leberversagen bei der körperlichen Untersuchung.
11. Vorheriges Blutungsereignis aufgrund unbehandelter oder unvollständig behandelter Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
12. Vorhandensein eines Tumorthrombus im Hauptstamm der Pfortader oder einem Pfortaderast kontralateral zum primär betroffenen Lappen (oder beiden) (Vp4).
13. Jede metastatische Erkrankung. In diesem Zusammenhang sind lokal-regionale Lymphknoten mit einem größten Durchmesser von < 2 cm oder Lungenknoten mit einer Größe von < 1 cm keine Kontraindikationen nach Ermessen des Prüfarztes.
14. Alle anderen gleichzeitig auftretenden Malignome, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, bei denen der Patient seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.
15. Das Vorhandensein klinischer Anzeichen von ZNS-Metastasen aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil eine fortschreitende neurologische Dysfunktion die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion (außer Virushepatitis), symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

17. Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BD] > 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg), basierend auf einem Durchschnitt von mindestens drei Blutdruckmessungen bei zwei oder mehr Sitzungen.

    • Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.

18. Eine der folgenden Kontraindikationen für Angiographie und selektive Viszeralkatheterisierung:

    • Blutungsdiathese, nicht korrigierbar durch die Standardtherapieformen.
    • Schwere periphere Gefäßerkrankung, die eine arterielle Katheterisierung ausschließen würde.
    • Portale Hypertonie mit hepato-fugalem Fluss, wie auf dem Ausgangs-Spiral-CT-Scan dokumentiert.
19. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.

20. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken.

    • Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 zu einem INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb der normalen Grenzen (gemäß institutionellen Standards) liegt.
    • Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
21. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie SIRT-Y90 oder Atezolizumab oder Bevacizumab zurückzuführen sind.
22. Der Patient hat eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Immundefekts, wie, aber nicht beschränkt auf, Multiple Sklerose, Lupus und entzündliche Darmerkrankung. Patienten mit Vitiligo sind nicht ausgeschlossen.
23. Der Patient benötigt eine gleichzeitige Behandlung mit einem immunsuppressiven oder immunstimulierenden Mittel oder mit systemischen Kortikosteroiden, die für eine chronische Behandlung (mehr als 7 aufeinanderfolgende Tage) verschrieben werden.
24. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen oder zu unterzeichnen.
25. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder derzeit stillen.
26. Aktuelle Einschreibung in eine andere therapeutische Arzneimittel- oder Gerätestudie.