Mezinárodní studie fáze II k porovnání bezpečnosti a účinnosti SIRT (pryskyřičné mikrosféry Y-90) následované Atezolizumabem plus bevacizumab vs SIRT (SIRT-Y90) následovaným placebem u lokálně pokročilých pacientů s HCC (STRATUM)

Kritéria pro zařazení:

1. Jednoznačná diagnóza HCC (diagnostická kritéria nebo histologie AASLD 2010), která je lokálně pokročilá bez extrahepatálních metastáz, ale s významnou nádorovou zátěží, tj. Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi sub-stáze B2 nebo BCLC C s PVT(Vp1 - 3), ale bez vzdálených metastáz.
2. Ve věku 21 - 80 let obou pohlaví.
3. Pacient způsobilý pro léčbu SIRT-Y90 po posouzení makroagregovaným albuminem značeným techneciem-99 (MAA) skenem na SPECT/CT.

4. Žádná předchozí radiace do jater.

   Způsobilý pro příjem radioembolizační terapie Y90 podle hodnocení Tc-99m MAA s následujícími kritérii:

   • Plicní zkrat <20 % na SPECT/CT

5. Žádná předchozí systémová adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba HCC.
6. HCC v Bolondi sub-stadiu B2 nebo BCLC C s PVT, ale bez vzdálených metastáz, které nelze optimálně léčit lokálními ablativními technikami, jako je radiofrekvenční ablace, v souladu s praxí centra klinických studií.
7. Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) ≥10 mm pomocí spirálního CT skenu nebo MRI.
8. Negativní HIV test při screeningu.
9. Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovými testy na virus hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV).
10. Pro pacienty s aktivní HBV: HBV DNA <500 IU/ml během screeningu, zahájení anti-HBV léčby alespoň 14 dní před randomizací a ochota pokračovat v anti-HBV léčbě během studie (podle místní standardní péče; např. entekavir).
11. Stav výkonu ECOG 0 - 1.
12. Child-Pugh A (až 6 bodů).

13. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce:

    • Leukocyty ≥2 500/μL
    • Krevní destičky ≥75 000/μL bez transfuze
    • Hemoglobin > 9,5 g/dl (Pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium.)
    • Celkový bilirubin <2,0 mg/dl
    • INR ≤ 2,0
    • ALP ≤5×ústavní horní hranice normálu
    • AST a ALT ≤ 5× institucionální horní hranice normálu
    • Albumin ≥2,8 g/dl
    • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤2×ULN
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10**9/l
14. Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce bez jakékoli aktivní léčby.
15. Vhodné pro protokolární léčbu, jak bylo stanoveno klinickým hodnocením provedeným zkoušejícím na místě
16. Provedení esofagogastroduodenoskopie před přijetím radioembolizace Y90 jako součást předprocedury nebo během screeningu a posouzení a kompletní léčba varixů všech velikostí podle místní standardní péče během 6 měsíců před randomizací.
17. Ochotný, schopný a duševně způsobilý poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmkoli testováním provedeným pro tento protokol studie, včetně screeningových testů a hodnocení, které nejsou považovány za součást rutinní péče o pacienta.
18. Pacientky musí být buď v postmenopauzálním období, nebo v případě premenopauzy musí mít negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní během léčebného období, alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávka bevacizumabu.
19. Muži musí být chirurgicky sterilní, nebo pokud jsou sexuálně aktivní a mají partnerku před menopauzou, musí během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu používat přijatelnou formu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

V době randomizace by měla být zkontrolována následující kritéria. Pokud platí JAKÉKOLI, pacient nesmí být zařazen do studie:

1. Pacient není způsobilý pro léčbu SIRT-Y90 po posouzení makroagregovaným albuminem značeným techneciem-99 (MAA) skenem na SPECT/CT.
2. Pacienti, kteří mají SAE >3 během 4 týdnů po podání SIRT-Y90.
3. Pacienti, kteří podstoupili > 2 podání terapie zaměřené na jaterní arterii.
4. Pacienti, kteří podstoupili terapii zaměřenou na jaterní arterii <4 týdny před vstupem do studie.
5. Pacienti, kteří podstoupili systémovou adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu HCC.
6. Předchozí radioterapie jater pro HCC nebo jiné malignity.
7. Pacient, který během 30 dnů před randomizací podstoupil jakoukoli imunoterapii (včetně interferonu-alfa, peginterferonu alfa-2a, peginterferonu alfa-2b, thymosinu-α1 atd.), v současné době podstupuje imunoterapii nebo je plánováno zahájení imunoterapie během studie ( např. pro řízení aktivní CHB nebo CHC podle místních směrnic).
8. Má důkaz, že < 30 % celkového objemu jater je bez onemocnění.
9. V současné době dostávají jakékoli další zkoumané látky pro léčbu jejich rakoviny.
10. Při fyzikálním vyšetření má nezvladatelný klinický ascites (navzdory optimální diuretické léčbě) nebo jakékoli jiné klinické příznaky selhání jater.
11. Předchozí krvácivá příhoda způsobená neléčenými nebo neúplně léčenými jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před randomizací
12. Přítomnost nádorového trombu v hlavním kmeni portální žíly nebo větve portální žíly kontralaterálně k primárně postiženému laloku (nebo oběma) (Vp4).
13. Jakékoli metastatické onemocnění. V této souvislosti nejsou lokálně-regionální lymfatické uzliny o rozměru <2 cm v největším průměru nebo plicní uzliny o rozměru <1 cm kontraindikací podle uvážení zkoušejícího pracoviště.
14. Jakákoli jiná souběžná malignita, kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, pro kterou je pacient bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
15. Přítomnost klinických příznaků metastáz do CNS kvůli jejich špatné prognóze a protože progresivní neurologická dysfunkce by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci (kromě virové hepatitidy), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

17. Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [TK] > 150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mm Hg) na základě průměru alespoň tří hodnot TK při dvou nebo více sezeních.

    • Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.

18. Kterákoli z následujících kontraindikací angiografie a selektivní viscerální katetrizace:

    • Krvácavá diatéza, kterou nelze korigovat standardními formami terapie.
    • Závažné onemocnění periferních cév, které by vylučovalo arteriální katetrizaci.
    • Portální hypertenze s hepatofugálním tokem, jak je dokumentováno na základním spirálním CT skenu.
19. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od 1. dne cyklu 1) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo současná nebo nedávná léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.

20. Současné nebo nedávné (do 10 dnů před 1. dnem cyklu 1) použití plné dávky orálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely.

    • Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR <1,5×ULN a aPTT je v normálních mezích (podle institucionálních standardů) během 14 dnů před 1. dnem cyklu 1.
    • Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
21. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako SIRT-Y90 nebo atezolizumab nebo bevacizumab.
22. Pacient má v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, jako je, aniž by byl výčet omezující, roztroušená skleróza, lupus a zánětlivé onemocnění střev. Pacienti s vitiligem nejsou vyloučeni.
23. Pacient vyžaduje současnou léčbu jakýmkoli imunosupresivním nebo imunostimulačním prostředkem nebo systémovými kortikosteroidy předepsanými pro chronickou léčbu (více než 7 po sobě jdoucích dnů).
24. Neschopnost nebo neochota porozumět nebo podepsat písemný informovaný souhlas.
25. Pacientky, které jsou těhotné nebo v současné době kojí.
26. Aktuální zařazení do jakékoli jiné studie zkoumaného terapeutického léku nebo zařízení.