Ensayo multinacional de fase II para comparar la seguridad y la eficacia de SIRT (microesferas de resina Y-90) seguida de atezolizumab más bevacizumab frente a SIRT (SIRT-Y90) seguida de placebo en pacientes con CHC localmente avanzado (STRATUM)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico inequívoco de CHC (criterios diagnósticos o histología de AASLD 2010) localmente avanzado sin metástasis extrahepáticas pero con carga tumoral significativa, es decir, Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi subestadio B2 o BCLC C con TVP (Vp1 - 3) pero sin metástasis a distancia.
2. De 21 a 80 años de cualquier género.
3. Paciente elegible para tratamiento con SIRT-Y90 después de la evaluación con albúmina macroagregada marcada con tecnecio-99 (MAA) en SPECT/TC.

4. Sin radiación previa al hígado.

   Elegible para recibir terapia de radioembolización Y90 según lo determinado por la evaluación Tc-99m MAA con los siguientes criterios:

   • Derivación pulmonar <20 % en SPECT/TC

5. Sin tratamiento adyuvante o neoadyuvante sistémico previo para CHC.
6. CHC en subestadio B2 de Bolondi, o BCLC C con TVP pero sin metástasis a distancia, que no pueden tratarse de manera óptima con técnicas ablativas locales como la ablación por radiofrecuencia, de acuerdo con la práctica del centro de ensayos clínicos.
7. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥10 mm con tomografía computarizada espiral o resonancia magnética.
8. Prueba de VIH negativa en la selección.
9. Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado mediante pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC).
10. Para pacientes con VHB activo: ADN del VHB <500 UI/ml durante la selección, inicio del tratamiento anti-VHB al menos 14 días antes de la aleatorización y voluntad de continuar el tratamiento anti-VHB durante el estudio (según el estándar local de atención; p. entecavir).
11. Estado de rendimiento ECOG 0 - 1.
12. Child-Pugh A (hasta 6 puntos).

13. Función hematológica, renal y hepática adecuada de la siguiente manera:

    • Leucocitos ≥2500/μL
    • Plaquetas ≥75.000/μL sin transfusión
    • Hemoglobina >9,5 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio).
    • Bilirrubina total <2,0 mg/dL
    • RIN ≤2,0
    • ALP ≤5×límite superior institucional de la normalidad
    • AST y ALT ≤5×límite superior institucional de la normalidad
    • Albúmina ≥2,8 g/dL
    • Creatinina ≤2,0 mg/dL
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤2×LSN
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10**9/L
14. Esperanza de vida de al menos 3 meses sin ningún tratamiento activo.
15. Adecuado para el tratamiento de protocolo según lo determinado por la evaluación clínica realizada por el investigador del sitio
16. Realización de una esofagogastroduodenoscopia antes de recibir radioembolización Y90 como parte del estudio previo al procedimiento o durante la selección, y evaluación y tratamiento completo de várices de todos los tamaños según el estándar de atención local dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
17. Dispuesto, capaz y mentalmente competente para dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier prueba realizada para este protocolo de estudio, incluidas las pruebas de detección y las evaluaciones que no se consideran parte de la atención de rutina del paciente.
18. Las pacientes deben ser posmenopáusicas o, si son premenopáusicas, deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar dos formas de anticoncepción si son sexualmente activas durante el período de tratamiento, durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última. dosis de bevacizumab.
19. Los pacientes masculinos deben ser esterilizados quirúrgicamente o, si son sexualmente activos y tienen una pareja femenina premenopáusica, deben usar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de bevacizumab.

Criterio de exclusión:

Los siguientes criterios deben verificarse en el momento de la aleatorización. Si CUALQUIERA aplica, el paciente no debe ser incluido en el estudio:

1. Paciente no apto para tratamiento con SIRT-Y90 tras evaluación con albúmina macroagregada marcada con tecnecio-99 (MAA) en SPECT/TC.
2. Pacientes que tengan SAE >3 en las 4 semanas posteriores a recibir SIRT-Y90.
3. Pacientes que han recibido >2 administraciones de terapia dirigida a la arteria hepática.
4. Pacientes que han recibido terapia dirigida a la arteria hepática realizada <4 semanas antes del ingreso al estudio.
5. Pacientes que han recibido terapia adyuvante sistémica o neoadyuvante para CHC.
6. Radioterapia hepática previa para HCC u otra neoplasia maligna.
7. Paciente que haya recibido cualquier inmunoterapia (incluidos interferón-alfa, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, timosina-α1, etc.) en los 30 días anteriores a la aleatorización, actualmente recibe inmunoterapia o tiene previsto comenzar la inmunoterapia durante el estudio ( ej., para el manejo de CHB activo o CHC de acuerdo con las pautas locales).
8. Tiene evidencia de que <30% del volumen hepático total está libre de enfermedad.
9. Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación para el tratamiento de su cáncer.
10. Tiene ascitis clínica intratable (a pesar de un tratamiento diurético óptimo) o cualquier otro signo clínico de insuficiencia hepática, en el examen físico.
11. Evento de sangrado previo debido a varices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de manera incompleta dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
12. Presencia de trombo tumoral en el tronco principal de la vena porta o en una rama de la vena porta contralateral al lóbulo principalmente afectado (o ambos) (Vp4).
13. Cualquier enfermedad metastásica. En este contexto, los ganglios linfáticos locorregionales que miden <2 cm de diámetro mayor o los nódulos pulmonares que miden <1 cm no son contraindicaciones a criterio del investigador del sitio.
14. Cualquier otra neoplasia maligna concurrente, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer para el cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
15. Presencia de signos clínicos de metástasis del SNC debido a su mal pronóstico y porque la disfunción neurológica progresiva confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
16. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa (excepto hepatitis viral), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

17. Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] >150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg), basada en un promedio de al menos tres lecturas de PA en dos o más sesiones.

    • Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.

18. Cualquiera de las siguientes contraindicaciones para la angiografía y el cateterismo visceral selectivo:

    • Diátesis hemorrágica, no corregible por las formas estándar de terapia.
    • Enfermedad vascular periférica grave que imposibilitaría el cateterismo arterial.
    • Hipertensión portal con flujo hepatófugo documentado en la tomografía computarizada espiral basal.
19. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días del Día 1 del Ciclo 1) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento actual o reciente con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.

20. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos).

    • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR <1,5 × LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales (según los estándares institucionales) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
    • Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día). Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado.
21. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a SIRT-Y90 o atezolizumab o bevacizumab.
22. El paciente tiene antecedentes de una enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia como, entre otros, esclerosis múltiple, lupus y enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes con vitíligo no están excluidos.
23. El paciente requiere tratamiento concomitante con algún agente inmunosupresor o inmunoestimulante, o con corticoides sistémicos prescritos para tratamiento crónico (más de 7 días consecutivos).
24. Incapacidad o falta de voluntad para comprender o firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
25. Pacientes mujeres que están embarazadas o actualmente amamantando.
26. Inscripción actual en cualquier otro estudio de dispositivo o fármaco terapéutico en investigación.