Essai multinational de phase II visant à comparer l'innocuité et l'efficacité de la SIRT (microsphères de résine Y-90) suivie d'Atezolizumab plus Bevacizumab, par rapport à la SIRT (SIRT-Y90) suivie d'un placebo chez des patients atteints d'un CHC localement avancé (STRATUM)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic sans équivoque de CHC (critères diagnostiques ou histologie AASLD 2010) qui est localement avancé sans métastases extra-hépatiques mais avec une charge tumorale importante, c'est-à-dire, clinique du cancer du foie de Barcelone (BCLC) sous-stade Bolondi B2 ou BCLC C avec PVT (Vp1 - 3) mais sans métastases à distance.
2. Âgé de 21 à 80 ans de l'un ou l'autre sexe.
3. Patient éligible au traitement SIRT-Y90 après évaluation avec de l'albumine macro-agrégée marquée au technétium-99 (MAA) sur SPECT/CT.

4. Aucune radiothérapie antérieure au foie.

   Éligible pour recevoir un traitement de radioembolisation Y90 tel que déterminé par l'évaluation Tc-99m MAA avec les critères suivants :

   • Shunt pulmonaire < 20 % sur SPECT/CT

5. Aucun traitement systémique adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour le CHC.
6. CHC au sous-stade Bolondi B2, ou BCLC C avec TVP mais sans métastases à distance, qui ne peuvent pas être traités de manière optimale avec des techniques ablatives locales telles que l'ablation par radiofréquence, conformément à la pratique du centre d'essais cliniques.
7. Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée ou IRM.
8. Test VIH négatif lors du dépistage.
9. Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par les tests de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC).
10. Pour les patients avec VHB actif : ADN du VHB < 500 UI/mL lors du dépistage, initiation du traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pendant l'étude (selon la norme de soins locale ; par ex., l'entécavir).
11. Statut de performance ECOG 0 - 1.
12. Child-Pugh A (jusqu'à 6 points).

13. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate comme suit :

    • Leucocytes ≥2 500/μL
    • Plaquettes ≥75 000/μL sans transfusion
    • Hémoglobine > 9,5 g/dL (Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.)
    • Bilirubine totale <2,0 mg/dL
    • RIN ≤2.0
    • ALP ≤5×limite supérieure institutionnelle de la normale
    • AST et ALT ≤ 5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Albumine ≥2,8 g/dL
    • Créatinine ≤2,0 mg/dL
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤2×ULN
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×10**9/L
14. Espérance de vie d'au moins 3 mois sans aucun traitement actif.
15. Convient pour le protocole de traitement tel que déterminé par l'évaluation clinique entreprise par l'investigateur du site
16. Réalisation d'une oesophagogastroduodénoscopie avant de recevoir une radioembolisation Y90 dans le cadre du bilan pré-procédure ou lors du dépistage, et évaluation et traitement complet des varices de toutes tailles selon la norme de soins locale dans les 6 mois précédant la randomisation.
17. Volonté, capable et mentalement capable de fournir un consentement éclairé écrit avant tout test entrepris pour ce protocole d'étude, y compris les tests de dépistage et les évaluations qui ne sont pas considérés comme faisant partie des soins de routine du patient.
18. Les patientes doivent être ménopausées ou, si elles sont préménopausées, avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser deux formes de contraception si elles sont sexuellement actives pendant la période de traitement, pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
19. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles, ou s'ils sont sexuellement actifs et ont une partenaire féminine pré-ménopausée, ils doivent utiliser une forme de contraception acceptable pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.

Critère d'exclusion:

Les critères suivants doivent être vérifiés au moment de la randomisation. Si TOUT s'applique, le patient ne doit pas être inclus dans l'étude :

1. Patient non éligible au traitement SIRT-Y90 après évaluation avec de l'albumine macro-agrégée marquée au technétium-99 (MAA) sur SPECT/CT.
2. Les patients qui ont un SAE> 3 dans les 4 semaines après avoir reçu SIRT-Y90.
3. Patients qui ont eu > 2 administrations de thérapie dirigée sur l'artère hépatique.
4. Patients ayant reçu une thérapie dirigée sur l'artère hépatique moins de 4 semaines avant l'entrée dans l'étude.
5. Patients ayant reçu un traitement systémique adjuvant ou néoadjuvant pour le CHC.
6. Radiothérapie hépatique antérieure pour CHC ou autre tumeur maligne.
7. Patient ayant reçu une immunothérapie (y compris interféron-alfa, peginterféron alfa-2a, peginterféron alfa-2b, thymosine-α1, etc.) dans les 30 jours précédant la randomisation, reçoit actuellement une immunothérapie ou doit commencer une immunothérapie au cours de l'étude ( ex., pour la prise en charge de l'HCB ou de l'HCC actif conformément aux directives locales).
8. Possède des preuves que <30 % du volume total du foie est exempt de maladie.
9. Reçoit actuellement tout autre agent expérimental pour le traitement de son cancer.
10. A une ascite clinique réfractaire (malgré un traitement diurétique optimal) ou tout autre signe clinique d'insuffisance hépatique, à l'examen physique.
11. Événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées dans les 6 mois précédant la randomisation
12. Présence d'un thrombus tumoral dans le tronc principal de la veine porte ou une branche de la veine porte controlatérale au lobe principalement impliqué (ou les deux) (Vp4).
13. Toute maladie métastatique. Dans ce contexte, les ganglions lymphatiques locaux-régionaux mesurant <2 cm de plus grand diamètre ou les nodules pulmonaires mesurant <1 cm ne sont pas des contre-indications à la discrétion de l'investigateur du site.
14. Toute autre tumeur maligne concomitante, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer pour lequel le patient n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
15. Présence de signes cliniques de métastases du SNC en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'un dysfonctionnement neurologique progressif confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active (à l'exception de l'hépatite virale), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

17. Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), sur la base d'une moyenne d'au moins trois mesures de la PA à deux séances ou plus.

    • Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.

18. L'une des contre-indications suivantes à l'angiographie et au cathétérisme viscéral sélectif :

    • Diathèse hémorragique, non corrigible par les formes thérapeutiques standard.
    • Maladie vasculaire périphérique sévère qui empêcherait le cathétérisme artériel.
    • Hypertension portale avec flux hépato-fugal comme documenté sur la tomodensitométrie spiralée de base.
19. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant le jour 1 du cycle 1) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement actuel ou récent par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.

20. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le jour 1 du cycle 1) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques).

    • L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR <1,5 × LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales (selon les normes institutionnelles) dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
    • L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique.
21. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à SIRT-Y90 ou atezolizumab ou bevacizumab.
22. Le patient a des antécédents de maladie auto-immune ou de déficience immunitaire telle que, mais sans s'y limiter, la sclérose en plaques, le lupus et la maladie intestinale inflammatoire. Les patients atteints de vitiligo ne sont pas exclus.
23. Le patient nécessite un traitement concomitant avec tout agent immunosuppresseur ou immunostimulant, ou avec des corticoïdes systémiques prescrits pour un traitement chronique (plus de 7 jours consécutifs).
24. Incapacité ou refus de comprendre ou de signer un document écrit de consentement éclairé.
25. Patientes enceintes ou allaitantes.
26. Inscription actuelle à toute autre étude expérimentale sur un médicament ou un dispositif thérapeutique.