Sperimentazione multinazionale di fase II per confrontare la sicurezza e l'efficacia della SIRT (microsfere in resina Y-90) seguita da atezolizumab più bevacizumab rispetto alla SIRT (SIRT-Y90) seguita da placebo in pazienti con HCC localmente avanzato (STRATUM)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi inequivocabile di HCC (criteri diagnostici o istologia AASLD 2010) che è localmente avanzato senza metastasi extra-epatiche ma con carico tumorale significativo, ad es. Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi sub-stage B2 o BCLC C con PVT (Vp1 - 3) ma senza metastasi a distanza.
2. Età compresa tra 21 e 80 anni di entrambi i sessi.
3. Paziente idoneo al trattamento SIRT-Y90 dopo valutazione con albumina macroaggregata marcata con scansione con tecnezio-99 (MAA) su SPECT/TC.

4. Nessuna precedente radiazione al fegato.

   Idoneo a ricevere la terapia di radioembolizzazione Y90 come determinato dalla valutazione MAA Tc-99m con i seguenti criteri:

   • Shunt polmonare <20% su SPECT/TC

5. Nessuna precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante per HCC.
6. HCC in Bolondi sottostadio B2, o BCLC C con PVT ma senza metastasi a distanza, che non possono essere trattati in modo ottimale con tecniche ablative locali come l'ablazione con radiofrequenza, coerente con la pratica del centro di sperimentazione clinica.
7. Malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥10 mm con scansione TC spirale o risonanza magnetica.
8. Test HIV negativo allo screening.
9. Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dai test di screening del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'epatite C (HCV).
10. Per i pazienti con HBV attivo: HBV DNA <500 UI/mL durante lo screening, inizio del trattamento anti-HBV almeno 14 giorni prima della randomizzazione e disponibilità a continuare il trattamento anti-HBV durante lo studio (secondo lo standard di cura locale; ad es. entecavir).
11. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1.
12. Child-Pugh A (fino a 6 punti).

13. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica come segue:

    • Leucociti ≥2.500/μL
    • Piastrine ≥75.000/μL senza trasfusione
    • Emoglobina >9,5 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio).
    • Bilirubina totale <2,0 mg/dL
    • EUR ≤2,0
    • ALP ≤5 × limite superiore istituzionale del normale
    • AST e ALT ≤5 × limite superiore istituzionale del normale
    • Albumina ≥2,8 g/dL
    • Creatinina ≤2,0 mg/dL
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤2×ULN
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×10**9/L
14. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi senza alcun trattamento attivo.
15. Adatto per il trattamento del protocollo come determinato dalla valutazione clinica intrapresa dallo sperimentatore del sito
16. Esecuzione di un'esofagogastroduodenoscopia prima di ricevere la radioembolizzazione Y90 come parte del work-up pre-procedura o durante lo screening, e valutazione e trattamento completo delle varici di tutte le dimensioni secondo lo standard di cura locale entro 6 mesi prima della randomizzazione.
17. Disponibilità, capacità e mentalmente competente a fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi test intrapreso per questo protocollo di studio, inclusi test di screening e valutazioni che non sono considerati parte delle cure di routine del paziente.
18. Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa o, se in premenopausa, devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare due forme di contraccezione se sessualmente attive durante il periodo di trattamento, per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.
19. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o, se sessualmente attivi e avere una partner femminile in pre-menopausa, devono utilizzare una forma accettabile di contraccezione durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.

Criteri di esclusione:

I seguenti criteri devono essere verificati al momento della randomizzazione. Se QUALUNQUE si applica, il paziente non deve essere incluso nello studio:

1. Paziente non idoneo al trattamento con SIRT-Y90 dopo valutazione con albumina macroaggregata marcata con scansione con tecnezio-99 (MAA) su SPECT/TC.
2. Pazienti con SAE >3 nelle 4 settimane successive alla somministrazione di SIRT-Y90.
3. Pazienti che hanno avuto >2 somministrazioni di terapia diretta sull'arteria epatica.
4. - Pazienti sottoposti a terapia diretta sull'arteria epatica effettuata <4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
5. Pazienti sottoposti a terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante per HCC.
6. Precedente radioterapia epatica per HCC o altri tumori maligni.
7. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi immunoterapia (inclusi interferone-alfa, peginterferone alfa-2a, peginterferone alfa-2b, timosina-α1, ecc.) nei 30 giorni precedenti la randomizzazione, stanno attualmente ricevendo immunoterapia o si prevede di iniziare l'immunoterapia durante lo studio ( ad esempio, per la gestione della CHB attiva o della CHC secondo le linee guida locali).
8. Ha evidenza che <30% del volume totale del fegato è libero da malattia.
9. Attualmente ricevono altri agenti sperimentali per il trattamento del loro cancro.
10. Ha ascite clinica intrattabile (nonostante un trattamento diuretico ottimale) o qualsiasi altro segno clinico di insufficienza epatica, all'esame obiettivo.
11. Precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
12. Presenza di trombo tumorale nel tronco principale della vena porta o in un ramo della vena porta controlaterale al lobo principalmente coinvolto (o entrambi) (Vp4).
13. Qualsiasi malattia metastatica. In questo contesto, linfonodi local-regionali di diametro massimo <2 cm o noduli polmonari <1 cm non sono controindicazioni a discrezione del ricercatore del sito.
14. Qualsiasi altro tumore maligno concomitante, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore per il quale il paziente è libero da malattia da almeno cinque anni.
15. Presenza di segni clinici di metastasi del SNC a causa della loro prognosi infausta e perché la disfunzione neurologica progressiva confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
16. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva (eccetto epatite virale), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

17. Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA]>150 mmHg e/o PA diastolica >100 mmHg), sulla base di una media di almeno tre misurazioni della PA in due o più sessioni.

    • La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.

18. Una qualsiasi delle seguenti controindicazioni all'angiografia e al cateterismo viscerale selettivo:

    • Diatesi emorragica, non correggibile con le forme terapeutiche standard.
    • Grave malattia vascolare periferica che precluderebbe il cateterismo arterioso.
    • Ipertensione portale con flusso epato-fugale come documentato sulla scansione TC spirale al basale.
19. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1) di aspirina (>325 mg/giorno) o trattamento attuale o recente con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.

20. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico).

    • L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5×ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali (secondo gli standard istituzionali) entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
    • È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die). Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
21. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a SIRT-Y90 o atezolizumab o bevacizumab.
22. Il paziente ha una storia di malattia autoimmune o deficienza immunitaria come, ma non limitato a, sclerosi multipla, lupus e malattia infiammatoria intestinale. I pazienti con vitiligine non sono esclusi.
23. Il paziente richiede un trattamento concomitante con qualsiasi agente immunosoppressivo o immunostimolante o con corticosteroidi sistemici prescritti per il trattamento cronico (più di 7 giorni consecutivi).
24. Incapacità o riluttanza a comprendere o firmare un documento di consenso informato scritto.
25. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
26. Iscrizione in corso a qualsiasi altro studio sperimentale su farmaci o dispositivi terapeutici.