Ensaio Multinacional de Fase II para Comparar a Segurança e Eficácia de SIRT (Microesferas de Resina Y-90) Seguido por Atezolizumabe Mais Bevacizumabe, vs SIRT (SIRT-Y90) Seguido por Placebo em Pacientes com CHC Localmente Avançado (STRATUM)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico inequívoco de CHC (critérios diagnósticos ou histologia AASLD 2010) localmente avançado sem metástases extra-hepáticas, mas com carga tumoral significativa, ou seja, Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi subestágio B2 ou BCLC C com PVT (Vp1 - 3) mas sem metástases à distância.
2. De 21 a 80 anos de ambos os sexos.
3. Paciente elegível para tratamento com SIRT-Y90 após avaliação com albumina macroagregada marcada com varredura de tecnécio-99 (MAA) em SPECT/CT.

4. Nenhuma radiação prévia para o fígado.

   Elegível para receber terapia de radioembolização Y90 conforme determinado pela avaliação Tc-99m MAA com os seguintes critérios:

   • Desvio pulmonar <20% em SPECT/CT

5. Sem terapia adjuvante ou neoadjuvante sistêmica prévia para CHC.
6. CHC em Bolondi subestágio B2, ou BCLC C com TVP, mas sem metástases distantes, que não podem ser tratadas de maneira ideal com técnicas ablativas locais, como ablação por radiofrequência, consistente com a prática do centro de ensaios clínicos.
7. Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥10 mm com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética.
8. Teste de HIV negativo na triagem.
9. Status de virologia documentado da hepatite, confirmado por testes de triagem do vírus da hepatite B (HBV) e do vírus da hepatite C (HCV).
10. Para pacientes com HBV ativo: HBV DNA <500 UI/mL durante a triagem, início do tratamento anti-HBV pelo menos 14 dias antes da randomização e disposição para continuar o tratamento anti-HBV durante o estudo (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir).
11. Status de desempenho ECOG 0 - 1.
12. Child-Pugh A (até 6 pontos).

13. Função hematológica, renal e hepática adequadas como segue:

    • Leucócitos ≥2.500/μL
    • Plaquetas ≥75.000/μL sem transfusão
    • Hemoglobina >9,5 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério).
    • Bilirrubina total <2,0 mg/dL
    • RNI ≤2,0
    • ALP ≤5×limite superior institucional do normal
    • AST e ALT ≤5×limite superior institucional do normal
    • Albumina ≥2,8 g/dL
    • Creatinina ≤2,0 mg/dL
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤2 × LSN
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10**9/L
14. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses sem qualquer tratamento ativo.
15. Adequado para tratamento de protocolo conforme determinado pela avaliação clínica realizada pelo investigador do centro
16. Realização de uma esofagogastroduodenoscopia antes de receber radioembolização Y90 como parte da avaliação pré-procedimento ou durante a triagem, e avaliação e tratamento completo de varizes de todos os tamanhos de acordo com o padrão local de atendimento dentro de 6 meses antes da randomização.
17. Disposto, capaz e mentalmente competente para fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer teste realizado para este protocolo de estudo, incluindo testes de triagem e avaliações que não são consideradas parte dos cuidados de rotina do paciente.
18. Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou, se na pré-menopausa, devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar duas formas de contracepção se sexualmente ativas durante o período de tratamento, por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe e 6 meses após a última dose de bevacizumabe.
19. Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou, se forem sexualmente ativos e tiverem parceira na pré-menopausa, devem usar uma forma aceitável de contracepção durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de bevacizumabe.

Critério de exclusão:

Os seguintes critérios devem ser verificados no momento da randomização. Se ALGUMA se aplicar, o paciente não deve ser incluído no estudo:

1. Paciente não elegível para tratamento com SIRT-Y90 após avaliação com albumina macroagregada marcada com varredura de tecnécio-99 (MAA) em SPECT/CT.
2. Pacientes com SAE >3 nas 4 semanas após receber SIRT-Y90.
3. Pacientes que receberam > 2 administrações de terapia dirigida à artéria hepática.
4. Pacientes que tiveram terapia dirigida à artéria hepática realizada <4 semanas antes da entrada no estudo.
5. Pacientes que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante sistêmica para CHC.
6. Radioterapia hepática prévia para CHC ou outra malignidade.
7. Paciente que recebeu qualquer imunoterapia (incluindo interferon-alfa, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, timosina-α1, etc.) dentro de 30 dias antes da randomização, está atualmente recebendo imunoterapia ou planeja iniciar a imunoterapia durante o estudo ( por exemplo, para o gerenciamento de CHB ou CHC ativos de acordo com as diretrizes locais).
8. Tem evidências de que <30% do volume hepático total está livre de doença.
9. Atualmente recebendo qualquer outro agente experimental para o tratamento de seu câncer.
10. Tem ascite clínica intratável (apesar do tratamento diurético ideal) ou qualquer outro sinal clínico de insuficiência hepática, ao exame físico.
11. Evento hemorrágico prévio devido a varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta dentro de 6 meses antes da randomização
12. Presença de trombo tumoral no tronco principal da veia porta ou um ramo da veia porta contralateral ao lobo primariamente envolvido (ou ambos) (Vp4).
13. Qualquer doença metastática. Nesse contexto, linfonodos local-regionais com menos de 2 cm de diâmetro maior ou nódulos pulmonares com menos de 1 cm não são contraindicações a critério do investigador do centro.
14. Qualquer outra malignidade concomitante, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer para o qual o paciente esteja livre de doença por pelo menos cinco anos.
15. A presença de sinais clínicos de metástases no SNC devido ao seu mau prognóstico e porque a disfunção neurológica progressiva confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
16. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua (exceto hepatite viral), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

17. Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA]>150 mmHg e/ou PA diastólica>100 mmHg), com base em uma média de pelo menos três leituras de PA em duas ou mais sessões.

    • A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.

18. Qualquer uma das seguintes contraindicações para angiografia e cateterismo visceral seletivo:

    • Diátese hemorrágica, não corrigível pelas formas padrão de terapia.
    • Doença vascular periférica grave que impediria a cateterização arterial.
    • Hipertensão portal com fluxo hepatofugal conforme documentado na tomografia computadorizada espiral basal.
19. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias do Dia 1 do Ciclo 1) de aspirina (>325 mg/dia) ou tratamento atual ou recente com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.

20. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) de anticoagulantes orais ou parenterais de dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos).

    • A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR <1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais (de acordo com os padrões institucionais) dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
    • O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
21. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a SIRT-Y90 ou atezolizumabe ou bevacizumabe.
22. O paciente tem histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, como, entre outros, esclerose múltipla, lúpus e doença inflamatória intestinal. Pacientes com vitiligo não são excluídos.
23. O paciente requer tratamento concomitante com qualquer agente imunossupressor ou imunoestimulante, ou com corticosteroides sistêmicos prescritos para tratamento crônico (mais de 7 dias consecutivos).
24. Incapacidade ou falta de vontade de entender ou assinar um documento de consentimento informado por escrito.
25. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
26. Inscrição atual em qualquer outro medicamento terapêutico experimental ou estudo de dispositivo.