Multinasjonal fase II-studie for å sammenligne sikkerhet og effektivitet av SIRT (Y-90 Resin Microspheres) etterfulgt av Atezolizumab Plus Bevacizumab, vs SIRT (SIRT-Y90) etterfulgt av placebo hos lokalt avanserte HCC-pasienter (STRATUM)

Inklusjonskriterier:

1. Entydig diagnose av HCC (AASLD 2010 diagnostiske kriterier eller histologi) som er lokalt avansert uten ekstrahepatiske metastaser, men med betydelig tumorbyrde, dvs. Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Bolondi sub-stadium B2 eller BCLC C med PVT(Vp1 - 3) men uten fjernmetastaser.
2. I alderen 21 - 80 år av begge kjønn.
3. Pasient kvalifisert for SIRT-Y90-behandling etter vurdering med makroaggregert albumin merket med technetium-99 (MAA) skanning på SPECT/CT.

4. Ingen tidligere stråling til leveren.

   Kvalifisert for å motta Y90 radioemboliseringsterapi som bestemt av Tc-99m MAA-vurdering med følgende kriterier:

   • Lungeshunting <20 % på SPECT/CT

5. Ingen tidligere systemisk adjuvant eller neoadjuvant behandling for HCC.
6. HCC i Bolondi undertrinn B2, eller BCLC C med PVT, men uten fjernmetastaser, som ikke kan behandles optimalt med lokale ablative teknikker som radiofrekvensablasjon, i samsvar med praksisen til det kliniske studiesenteret.
7. Målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥10 mm med spiral CT-skanning eller MR.
8. Negativ HIV-test ved screening.
9. Dokumentert virologistatus for hepatitt, bekreftet ved screening av hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) tester.
10. For pasienter med aktiv HBV: HBV-DNA <500 IE/ml under screening, initiering av anti-HBV-behandling minst 14 dager før randomisering, og vilje til å fortsette anti-HBV-behandling under studien (i henhold til lokal standard for omsorg; f.eks. entecavir).
11. ECOG-ytelsesstatus 0 - 1.
12. Child-Pugh A (opptil 6 poeng).

13. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon som følger:

    • Leukocytter ≥2500/μL
    • Blodplater ≥75 000/μL uten transfusjon
    • Hemoglobin >9,5 g/dL (pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.)
    • Total bilirubin <2,0 mg/dL
    • INR ≤2,0
    • ALP ≤5×institusjonell øvre normalgrense
    • AST og ALAT ≤5×institusjonell øvre normalgrense
    • Albumin ≥2,8 g/dL
    • Kreatinin ≤2,0 mg/dL
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤2×ULN
    • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×10**9/L
14. Forventet levetid på minst 3 måneder uten aktiv behandling.
15. Egnet for protokollbehandling som bestemt av klinisk vurdering utført av stedets utreder
16. Utførelse av en esophagogastroduodenoskopi før mottak av Y90 radioembolisering som en del av pre-prosedyre opparbeidelse eller under screening, og vurdering og fullstendig behandling av varicer av alle størrelser i henhold til lokal standard for behandling innen 6 måneder før randomisering.
17. Villig, i stand til og mentalt kompetent til å gi skriftlig informert samtykke før enhver testing foretatt for denne studieprotokollen, inkludert screeningtester og evalueringer som ikke anses å være en del av pasientens rutinemessige omsorg.
18. Kvinnelige pasienter må enten være postmenopausale eller, hvis de er premenopausale, ha en negativ graviditetstest og godta å bruke to former for prevensjon dersom de er seksuelt aktive i behandlingsperioden, i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab og 6 måneder etter den siste. dose bevacizumab.
19. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile, eller hvis de er seksuelt aktive og har en premenopausal kvinnelig partner, må de bruke en akseptabel form for prevensjon i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose bevacizumab.

Ekskluderingskriterier:

Følgende kriterier bør kontrolleres ved randomisering. Hvis NOEN gjelder, må pasienten ikke inkluderes i studien:

1. Pasienten er ikke kvalifisert for SIRT-Y90-behandling etter vurdering med makroaggregert albumin merket med technetium-99 (MAA)-skanning på SPECT/CT.
2. Pasienter som har SAE >3 i løpet av 4 uker etter å ha fått SIRT-Y90.
3. Pasienter som har hatt >2 administreringer av leverarterierettet terapi.
4. Pasienter som har hatt leverarterierettet behandling <4 uker før studiestart.
5. Pasienter som har hatt systemisk adjuvant eller neoadjuvant behandling for HCC.
6. Tidligere leverstrålebehandling for HCC eller annen malignitet.
7. Pasient som har mottatt immunterapi (inkludert interferon-alfa, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, thymosin-α1, etc.) innen 30 dager før randomisering, mottar for tiden immunterapi eller planlegges å starte immunterapi under studien ( for håndtering av aktivt CHB eller CHC i henhold til lokale retningslinjer).
8. Har bevis på at <30 % av det totale levervolumet er sykdomsfritt.
9. Mottar for tiden andre undersøkelsesmidler for behandling av kreften deres.
10. Har intraktabel klinisk ascites (til tross for optimal vanndrivende behandling) eller andre kliniske tegn på leversvikt, ved fysisk undersøkelse.
11. Tidligere blødningshendelse på grunn av ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før randomisering
12. Tilstedeværelse av tumortrombe i hovedstammen til portalvenen eller en portalvenegren kontralateral til den primært involverte lappen (eller begge) (Vp4).
13. Enhver metastatisk sykdom. I denne sammenhengen er lokale-regionale lymfeknuter som måler <2 cm i største diameter eller lungeknuter som måler <1 cm, ikke kontraindikasjoner etter stedsforskerens skjønn.
14. Enhver annen samtidig malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri for i minst fem år.
15. Tilstedeværelse av kliniske tegn på CNS-metastaser på grunn av deres dårlige prognose og fordi progressiv nevrologisk dysfunksjon ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser.
16. Ukontrollert mellomløpende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon (unntatt viral hepatitt), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.

17. Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP]>150 mmHg og/eller diastolisk BP >100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på minst tre BP-avlesninger ved to eller flere økter.

    • Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.

18. Enhver av følgende kontraindikasjoner for angiografi og selektiv visceral kateterisering:

    • Blødende diatese, kan ikke korrigeres med standard terapiformer.
    • Alvorlig perifer vaskulær sykdom som vil utelukke arteriell kateterisering.
    • Portal hypertensjon med hepato-fugal strømning som dokumentert på baseline spiral CT-skanning.
19. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter dag 1 av syklus 1) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller nåværende eller nylig behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.

20. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før dag 1 av syklus 1) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål.

    • Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venetilgangsenheter er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR <1,5×ULN og aPTT er innenfor normale grenser (i henhold til institusjonelle standarder) innen 14 dager før dag 1 av syklus 1.
    • Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulasjonsbehandlinger som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.
21. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som SIRT-Y90 eller atezolizumab eller bevacizumab.
22. Pasienten har en historie med en autoimmun sykdom eller immunsvikt som, men ikke begrenset til, multippel sklerose, lupus og inflammatorisk tarmsykdom. Pasienter med vitiligo er ikke ekskludert.
23. Pasienten trenger samtidig behandling med et hvilket som helst immunsuppressivt eller immunstimulerende middel, eller med systemiske kortikosteroider foreskrevet for kronisk behandling (mer enn 7 dager på rad).
24. Manglende evne eller vilje til å forstå eller signere et skriftlig informert samtykkedokument.
25. Kvinnelige pasienter som er gravide eller for tiden ammer.
26. Nåværende påmelding til andre terapeutiske legemidler eller utstyrsstudier.