Многонациональное исследование фазы II для сравнения безопасности и эффективности SIRT (микросферы из смолы Y-90) с последующим применением атезолизумаба в сочетании с бевацизумабом и SIRT (SIRT-Y90) с последующим применением плацебо у пациентов с местнораспространенной ГЦК (STRATUM)

Критерии включения:

1. Однозначный диагноз ГЦР (диагностические критерии или гистология AASLD 2010), местно-распространенный без внепеченочных метастазов, но со значительной опухолевой массой, т. 3), но без отдаленных метастазов.
2. Возраст от 21 до 80 лет любого пола.
3. Пациент, имеющий право на лечение SIRT-Y90, после оценки макроагрегированного альбумина, меченного технецием-99 (МАА), при ОФЭКТ/КТ.

4. Без предварительного облучения печени.

   Право на получение радиоэмболизационной терапии Y90, как определено оценкой Tc-99m MAA со следующими критериями:

   • Легочный шунт <20% по ОФЭКТ/КТ

5. Отсутствие предшествующей системной адъювантной или неоадъювантной терапии ГЦК.
6. ГЦК в подстадии B2 по Болонди или BCLC C с ТВВ, но без отдаленных метастазов, которые не могут быть оптимально вылечены с помощью местных абляционных методов, таких как радиочастотная абляция, в соответствии с практикой центра клинических испытаний.
7. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) размером ≥10 мм с помощью спиральной КТ или МРТ.
8. Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге.
9. Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скрининговыми тестами на вирусы гепатита В (ВГВ) и гепатита С (ВГС).
10. Для пациентов с активным ВГВ: ДНК ВГВ <500 МЕ/мл во время скрининга, начало анти-ВГВ-терапии не менее чем за 14 дней до рандомизации и готовность продолжать анти-ВГВ-терапию во время исследования (согласно местным стандартам лечения, например, энтекавир).
11. Состояние производительности ECOG 0–1.
12. Чайлд-Пью А (до 6 баллов).

13. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция:

    • Лейкоциты ≥2500/мкл
    • Тромбоциты ≥75 000/мкл без переливания
    • Гемоглобин >9,5 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию).
    • Общий билирубин <2,0 мг/дл
    • МНО ≤2,0
    • ЩФ ≤5×верхний установленный предел нормы
    • АСТ и АЛТ ≤5×верхний установленный предел нормы
    • Альбумин ≥2,8 г/дл
    • Креатинин ≤2,0 мг/дл
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤2×ВГН
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×10**9/л
14. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев без какого-либо активного лечения.
15. Подходит для лечения по протоколу, как определено клинической оценкой, проведенной исследователем на месте
16. Проведение эзофагогастродуоденоскопии перед радиоэмболизацией Y90 в рамках предоперационного обследования или во время скрининга, а также оценка и полное лечение варикозно-расширенных вен всех размеров в соответствии с местным стандартом медицинской помощи в течение 6 месяцев до рандомизации.
17. Желание, способность и умственная дееспособность предоставить письменное информированное согласие до любого тестирования, проводимого для этого протокола исследования, включая скрининговые тесты и оценки, которые не считаются частью обычного ухода за пациентом.
18. Пациенты женского пола должны быть либо в постменопаузе, либо в пременопаузе, должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование двух форм контрацепции, если они ведут половую жизнь в период лечения, в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы. дозы бевацизумаба.
19. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или, если они ведут активную половую жизнь и имеют партнершу в пременопаузе, они должны использовать приемлемую форму контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба.

Критерий исключения:

Следующие критерии должны быть проверены во время рандомизации. Если применимо ЛЮБОЕ, пациент не должен быть включен в исследование:

1. Пациент, не подходящий для лечения SIRT-Y90 после оценки с помощью сканирования макроагрегированного альбумина, меченного технецием-99 (MAA), при ОФЭКТ/КТ.
2. Пациенты с СНЯ >3 в течение 4 недель после получения SIRT-Y90.
3. Пациенты, перенесшие > 2 назначений терапии, направленной на печеночную артерию.
4. Пациенты, которым проводилась терапия, направленная на печеночную артерию, менее чем за 4 недели до включения в исследование.
5. Пациенты, которым проводилась системная адъювантная или неоадъювантная терапия ГЦК.
6. Предыдущая лучевая терапия печени по поводу ГЦК или других злокачественных новообразований.
7. Пациент, который получал какую-либо иммунотерапию (включая интерферон-альфа, пегинтерферон альфа-2а, пегинтерферон альфа-2b, тимозин-α1 и т. д.) в течение 30 дней до рандомизации, получает иммунотерапию в настоящее время или планирует начать иммунотерапию во время исследования ( например, для лечения активного ХГВ или ХГС в соответствии с местными рекомендациями).
8. Имеются доказательства того, что <30% от общего объема печени не имеют признаков заболевания.
9. В настоящее время получают какие-либо другие исследуемые агенты для лечения своего рака.
10. Имеет стойкий клинический асцит (несмотря на оптимальное лечение диуретиками) или любые другие клинические признаки печеночной недостаточности при физикальном обследовании.
11. Предшествующее кровотечение из-за невылеченного или не полностью вылеченного варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до рандомизации
12. Наличие опухолевого тромба в основном стволе воротной вены или ветви воротной вены, контралатеральной по отношению к первично вовлеченной доле (или в обеих) (Vp4).
13. Любое метастатическое заболевание. В этом контексте местно-регионарные лимфатические узлы размером <2 см в наибольшем диаметре или легочные узлы размером <1 см не являются противопоказаниями по усмотрению исследователя.
14. Любое другое сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого у пациента не было признаков заболевания в течение как минимум пяти лет.
15. Наличие клинических признаков метастазов в ЦНС из-за их плохого прогноза и из-за того, что прогрессирующая неврологическая дисфункция затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (за исключением вирусного гепатита), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

17. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), основанное на среднем не менее чем трех измерениях АД за два или более сеансов.

    • Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.

18. Любое из следующих противопоказаний к ангиографии и селективной висцеральной катетеризации:

    • Геморрагический диатез, не поддающийся лечению стандартными формами терапии.
    • Тяжелое заболевание периферических сосудов, препятствующее катетеризации артерий.
    • Портальная гипертензия с гепато-фугальным потоком, подтвержденная исходной спиральной КТ.
19. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после 1-го дня цикла 1) применение аспирина (>325 мг/сут) или текущее или недавнее лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.

20. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до 1-го дня цикла 1) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях.

    • Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО <1,5×ВГН и АЧТВ находится в пределах нормы (в соответствии с установленными стандартами) в течение 14 дней до 1-го дня 1-го цикла.
    • Допускается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут). Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
21. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с SIRT-Y90, атезолизумабом или бевацизумабом.
22. Пациент имеет в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, такие как, но не ограничиваясь ими, рассеянный склероз, волчанка и воспалительное заболевание кишечника. Не исключены больные витилиго.
23. Пациенту требуется сопутствующее лечение любым иммуносупрессивным или иммуностимулирующим средством или системными кортикостероидами, назначаемыми при длительном лечении (более 7 дней подряд).
24. Неспособность или нежелание понимать или подписывать письменный документ об информированном согласии.
25. Пациенты женского пола, которые беременны или в настоящее время кормят грудью.
26. Текущая регистрация в любом другом исследовании терапевтического препарата или устройства.