Międzynarodowe badanie fazy II porównujące bezpieczeństwo i skuteczność SIRT (mikrosfery z żywicy Y-90), a następnie atezolizumabu z bewacyzumabem w porównaniu z SIRT (SIRT-Y90), a następnie placebo u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HCC (STRATUM)

Kryteria przyjęcia:

1. Jednoznaczne rozpoznanie HCC (kryteria diagnostyczne lub histologia AASLD 2010), który jest miejscowo zaawansowany bez przerzutów pozawątrobowych, ale ze znaczną masą guza, tj. Barcelońska Klinika Raka Wątroby (BCLC) w stadium B2 Bolondiego lub BCLC C z PVT (Vp1 - 3), ale bez przerzutów odległych.
2. Wiek 21 - 80 lat obojga płci.
3. Pacjent kwalifikujący się do leczenia SIRT-Y90 po ocenie albuminy makroagregowanej znakowanej technetem-99 (MAA) w badaniu SPECT/CT.

4. Brak wcześniejszego naświetlania wątroby.

   Kwalifikujący się do otrzymania radioembolizacji Y90 na podstawie oceny Tc-99m MAA z następującymi kryteriami:

   • Przetaczanie płuc <20% w SPECT/CT

5. Brak uprzedniego ogólnoustrojowego leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego HCC.
6. HCC w podstadium B2 Bolondiego lub BCLC C z PVT, ale bez przerzutów odległych, których nie można optymalnie leczyć miejscowymi technikami ablacyjnymi, takimi jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej, zgodnie z praktyką ośrodka badań klinicznych.
7. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
8. Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
9. Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony badaniami przesiewowymi na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
10. Dla pacjentów z aktywnym HBV: DNA HBV <500 IU/ml podczas badań przesiewowych, rozpoczęcie leczenia anty-HBV co najmniej 14 dni przed randomizacją i chęć kontynuowania leczenia anty-HBV podczas badania (zgodnie z lokalnymi standardami opieki, np. entekawir).
11. Stan wydajności ECOG 0 - 1.
12. Child-Pugh A (do 6 punktów).

13. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w następujący sposób:

    • Leukocyty ≥2500/μl
    • Płytki krwi ≥75 000/μl bez transfuzji
    • Hemoglobina > 9,5 g/dl (Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium).
    • Całkowita bilirubina <2,0 mg/dl
    • INR ≤2,0
    • ALP ≤5 × instytucjonalna górna granica normy
    • AspAT i ALT ≤5 × górna granica normy w placówce
    • Albumina ≥2,8 g/dl
    • Kreatynina ≤2,0 mg/dl
    • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤2×GGN
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×10**9/l
14. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące bez aktywnego leczenia.
15. Odpowiednie do leczenia zgodnego z protokołem, zgodnie z oceną kliniczną przeprowadzoną przez badacza ośrodka
16. Wykonanie esophagogastroduodenoskopii przed radioembolizacją Y90 w ramach przygotowań przed zabiegiem lub podczas badania przesiewowego oraz ocena i pełne leczenie żylaków każdej wielkości zgodnie z lokalnym standardem opieki w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
17. Chętny, zdolny i psychicznie kompetentny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed jakimkolwiek badaniem przeprowadzonym w ramach tego protokołu badania, w tym badaniami przesiewowymi i ocenami, które nie są uważane za część rutynowej opieki nad pacjentem.
18. Pacjentki muszą być po menopauzie lub, jeśli są przed menopauzą, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form antykoncepcji, jeśli są aktywne seksualnie w okresie leczenia, przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. dawkę bewacyzumabu.
19. Pacjenci płci męskiej muszą być bezpłodni chirurgicznie lub, jeśli są aktywni seksualnie i mają partnerkę przed menopauzą, muszą stosować dopuszczalną formę antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu.

Kryteria wyłączenia:

Podczas randomizacji należy sprawdzić następujące kryteria. Jeśli ma zastosowanie JAKIEKOLWIEK, pacjent nie może być włączony do badania:

1. Pacjent niekwalifikujący się do leczenia SIRT-Y90 po ocenie makroagregacji albuminy znakowanej technetem-99 (MAA) w badaniu SPECT/CT.
2. Pacjenci, u których SAE >3 w ciągu 4 tygodni po otrzymaniu SIRT-Y90.
3. Pacjenci, którzy przeszli >2 podania terapii ukierunkowanej na tętnicę wątrobową.
4. Pacjenci, u których wykonano terapię skierowaną na tętnicę wątrobową na mniej niż 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
5. Pacjenci, u których stosowano ogólnoustrojową terapię adjuwantową lub neoadiuwantową z powodu HCC.
6. Wcześniejsza radioterapia wątroby z powodu HCC lub innego nowotworu złośliwego.
7. Pacjent, który otrzymał jakąkolwiek immunoterapię (w tym interferon alfa, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, tymozynę-α1 itp.) w ciągu 30 dni przed randomizacją, obecnie otrzymuje immunoterapię lub planuje rozpocząć immunoterapię podczas badania ( np. w leczeniu czynnego PZWZW lub PWZW zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
8. Ma dowody, że <30% całkowitej objętości wątroby jest wolne od choroby.
9. Obecnie otrzymują jakiekolwiek inne badane środki do leczenia ich raka.
10. Ma nieuleczalne kliniczne wodobrzusze (pomimo optymalnego leczenia moczopędnego) lub jakiekolwiek inne kliniczne objawy niewydolności wątroby, wykazane w badaniu fizykalnym.
11. Wcześniejsze krwawienie z powodu nieleczonych lub niecałkowicie leczonych żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
12. Obecność skrzepliny guza w głównym pniu żyły wrotnej lub odgałęzieniu żyły wrotnej przeciwległym do pierwotnie zajętego płata (lub obu) (Vp4).
13. Jakakolwiek choroba przerzutowa. W tym kontekście miejscowo-regionalne węzły chłonne o największej średnicy <2 cm lub guzki w płucach o średnicy <1 cm nie stanowią przeciwwskazań według uznania badacza ośrodka.
14. Każdy inny współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, w przypadku którego pacjent nie chorował przez co najmniej pięć lat.
15. Obecność objawów klinicznych przerzutów do OUN ze względu na ich złe rokowanie oraz postępującą dysfunkcję neurologiczną utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja (z wyjątkiem wirusowego zapalenia wątroby), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

17. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] >150 mmHg i/lub rozkurczowe BP >100 mmHg), na podstawie średniej z co najmniej trzech odczytów BP podczas dwóch lub więcej sesji.

    • Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu uzyskania tych parametrów.

18. Którekolwiek z poniższych przeciwwskazań do angiografii i selektywnego cewnikowania trzewnego:

    • Skaza krwotoczna, nie dająca się skorygować standardowymi formami terapii.
    • Ciężka choroba naczyń obwodowych, która wyklucza cewnikowanie tętnic.
    • Nadciśnienie wrotne z przepływem wątrobowo-fugalnym udokumentowane na wyjściowym skanie spiralnej TK.
19. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od dnia 1. cyklu 1) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub obecne lub niedawne leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem.

20. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed 1. dniem cyklu 1) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych).

    • Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie leku spowoduje, że INR <1,5 × ULN, a aPTT mieści się w granicach normy (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.
    • Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny 40 mg/dobę). Jednak stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak dabigatran (Pradaxa®) i rywaroksaban (Xarelto®) nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia.
21. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do SIRT-Y90 lub atezolizumabu lub bewacyzumabu.
22. Pacjent ma historię choroby autoimmunologicznej lub niedoboru odporności, takiej jak, ale nie wyłącznie, stwardnienie rozsiane, toczeń i choroba zapalna jelit. Pacjenci z bielactwem nie są wykluczeni.
23. Pacjent wymaga jednoczesnego leczenia jakimkolwiek lekiem immunosupresyjnym lub immunostymulującym lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami przepisywanymi w leczeniu przewlekłym (ponad 7 kolejnych dni).
24. Niezdolność lub niechęć do zrozumienia lub podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
26. Bieżąca rejestracja w jakimkolwiek innym badanym leku terapeutycznym lub urządzeniu.