Dosis-eskalering og dosis-udvidelsesundersøgelse for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​anti-CD7 allogene CAR T-celler (WU-CART-007) hos patienter med CD7+ hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

Specifikke kriterier gælder for hver sygdomsundertype med T-NHL- og AML-kohorter.

Generelt skal alle patienter have CD7-ekspression og bekræftede diagnoser af T-celle non-Hodgkin-lymfom eller akut myeloid leukæmi (en hvilken som helst undertype undtagen akut promyelocytisk leukæmi) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation29 og have recidiverende eller refraktær sygdom.

For T-NHL kohorten vil patienter have T-celle non-Hodgkin lymfom med recidiverende eller refraktær sygdom defineret som en af ​​følgende:

- Tilbagefaldende eller refraktær efter mindst 2 eller flere tidligere behandlingslinjer (for patienter med anaplastisk storcellet lymfom skal de have tidligere behandling med brentuximab vedotin). For patienter med T-PLL kræves kun 1 eller flere tidligere behandlingslinjer.

ELLER

• Tilbagefald efter autolog eller allogen hæmatopoietisk celletransplantation.

• Tilladte T-celle NHL-undertyper vil omfatte:

  • angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)
  • enteropati-associeret T-celle lymfom (EATL)
  • monomorfisk epitheliotropisk tarm T-celle lymfom (MEITL)
  • perifert T-celle lymfom (PTCL) NOS
  • anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  • voksen T-celle leukæmi/lymfom
  • T-celle prolymfocytisk leukæmi (T-PLL)
  • ekstranodal NK/T-celle lymfom
  • transformeret mycosis fungoides/Sezary syndrom
  • primær kutan gamma/delta T-celle lymfom
  • hepatosplenisk T-celle lymfom

For AML-kohorten vil patienter have akut myeloid leukæmi med recidiverende eller refraktær sygdom, som usandsynligt vil drage fordel af standardbehandling defineret som en af ​​følgende:

-Primær refraktær AML defineret som:

• Mindre eller ingen respons på intensiv induktionskemoterapi med mere end 15 % blaster og mindre end 50 % proportional reduktion i blastprocent efter C130

• Fravær af morfologisk CR/CRi følgende enten:

  • 2 cyklusser med intensiv induktionskemoterapi
  • 2 cyklusser af HMA plus venetoclax, eller
  • 4 samlede cyklusser af en HMA

ELLER

- Morfologisk tilbagefald (≥ 5 % knoglemarvsblaster) med enten:

• Indledende CR-varighed < 1 år
• Tidligere mislykket bjærgningsforsøg eller allogen HCT
• 2. tilbagefald eller højere

ELLER

-Sygdomsprogression under behandling med HMA+/-venetoclax for MDS/AML

Patienter med en modtagelig FLT3-, IDH1- eller IDH2-mutation bør være resistente eller intolerante over for et middel, der er målrettet mod den specifikke mutation, eller på anden måde afgøres, at de ikke er egnede til at modtage et målrettet middel af deres behandlende læge.

Yderligere inklusionskriterier for begge kohorter er:

• CD7 positiv ekspression skal påvises i maligne celler i knoglemarv, perifert blod eller lymfeknudebiopsier (friske eller arkiverede) af Washington University Pathology lab. For både dosiseskalering og dosisudvidelse vil enhver kvalitativ ekspression af CD7 være tilladt.
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 2

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 2x ULN (medmindre patienten har grad 1 bilirubinforhøjelse på grund af Gilberts sygdom eller et lignende syndrom, der involverer langsom konjugering af bilirubin).
  • AST(SGOT) og ALT(SGPT) ≤ 5x ULN
  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 af Cockcroft-Gault Formula
  • Iltmætning ≥ 90 % på rumluft
  • Udstødningsfraktion ≥ 40 % bekræftet ved ekkokardiogram eller MUGA
• Virkningerne af WU-CART-007 på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter (sammen med deres kvindelige partnere) anvende to former for acceptabel prævention, inklusive en barrieremetode, under deltagelse i undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste dosis WU-CART -007. Hvis en kvinde (eller en mands kvindelige partner) bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
• For AML-patienter skal cirkulerende blasttælling være
• Patienter må ikke have andre effektive standardbehandlingsmuligheder, og patienter skal være uvillige eller ude af stand til at rejse til et andet sted for at få behandling.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen for et af følgende:

• Modtog systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelsesterapi) eller strålebehandling < 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi med undtagelse af brobehandling som defineret af protokol.
• Modtog ethvert T-cellelytisk eller toksisk antistof (f.eks. alemtuzumab) inden for 8 uger før lymfodepleterende kemoterapi.

• Forsøgspersoner, der har modtaget en tidligere allogen HCT, er udelukket, hvis et af følgende kriterier er til stede:

  • < 100 dage efter alloHCT
  • < 6 uger fra tidligere donor leukocytinfusion
  • Tilstedeværelse af akut eller omfattende kronisk GVHD, der kræver systemisk immunsuppression bortset fra prednison ≤ 10 mg eller tilsvarende.
  • < 28 dage fra sidste dosis af systemisk immunsuppressiv behandling (f. calcineurinhæmmere, immunsuppressive antistoffer, mycophenolatmofetil, ruxolitinib, ibrutinib) bortset fra prednison ≤ 10 mg eller tilsvarende.
• Tidligere behandling med enhver anti-CD7 rettet terapi.
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af undersøgelsesmidlerne.
• Aktiv eller latent Hepatitis B eller aktiv Hepatitis C uden forudgående helbredende behandling.
• Bekræftet HIV-infektion.
• Anamnese med samtidige sekundære kræftformer, der kræver aktiv, igangværende systemisk behandling med undtagelse af adjuverende hormonbehandling til bryst- eller prostatacancer.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest på tidspunktet for tilmelding og inden for 7 dage efter påbegyndelse af lymfodepletterende kemoterapi.
• Alvorlig aktiv infektion eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, som efter den behandlende læges opfattelse ville svække patientens evne til at modtage protokolbehandling, herunder, men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi eller alvorlig, ustabil neurologiske symptomer.
• Symptomatisk, ukontrolleret hypotension.