Studio di aumento della dose e di espansione della dose per valutare la sicurezza e la tollerabilità delle cellule CAR-T allogeniche anti-CD7 (WU-CART-007) in pazienti con neoplasie ematologiche CD7+

Criterio di inclusione:

Criteri specifici si applicano a ciascun sottotipo di malattia con coorti T-NHL e AML.

In generale, tutti i pazienti devono avere l'espressione di CD7 e diagnosi confermate di linfoma non Hodgkin a cellule T o leucemia mieloide acuta (qualsiasi sottotipo eccetto la leucemia promielocitica acuta) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)29 e avere malattia recidivante o refrattaria.

Per la coorte T-NHL, i pazienti avranno linfoma non Hodgkin a cellule T con malattia recidivante o refrattaria definita come uno dei seguenti:

- Recidivante o refrattario dopo almeno 2 o più linee di terapia precedenti (per i pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule, devono avere una precedente terapia con brentuximab vedotin). Per i pazienti con T-PLL, è richiesta solo 1 o più linee terapeutiche precedenti.

O

• Recidiva dopo trapianto autologo o allogenico di cellule emopoietiche.

• I sottotipi di NHL a cellule T ammissibili includeranno:

  • linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
  • Linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL)
  • linfoma a cellule T intestinale epiteliotropico monomorfo (MEITL)
  • linfoma periferico a cellule T (PTCL) NAS
  • linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
  • leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto
  • Leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL)
  • linfoma extranodale a cellule NK/T
  • micosi fungoide trasformata/sindrome di Sezary
  • linfoma cutaneo primitivo a cellule T gamma/delta
  • linfoma epatosplenico a cellule T

Per la coorte LMA, i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con malattia recidivante o refrattaria difficilmente trarranno beneficio dalla terapia standard definita come una delle seguenti:

-AML refrattaria primaria definita come:

• Risposta minore o assente alla chemioterapia di induzione intensiva con più del 15% di blasti e meno del 50% di riduzione proporzionale della percentuale di blasti dopo C130

• Assenza di CR/CRi morfologico a seguito di:

  • 2 cicli di chemioterapia intensiva di induzione
  • 2 cicli di HMA più venetoclax, o
  • 4 cicli totali di un HMA

O

-Recidiva morfologica (≥ 5% di blasti midollari) con:

• Durata CR iniziale < 1 anno
• Precedente tentativo di salvataggio fallito o HCT allogenico
• 2a ricaduta o superiore

O

-Progressione della malattia durante il trattamento con HMA+/-venetoclax per MDS/AML

I pazienti con una mutazione FLT3, IDH1 o IDH2 suscettibile devono essere resistenti o intolleranti a un agente mirato alla mutazione specifica o altrimenti essere determinati a non essere idonei a ricevere un agente mirato dal proprio medico curante.

Ulteriori criteri di inclusione per entrambe le coorti sono:

• L'espressione positiva di CD7 deve essere dimostrata nelle cellule maligne nel midollo osseo, nel sangue periferico o nelle biopsie dei linfonodi (fresche o di archivio) dal laboratorio di patologia della Washington University. Sia per l'escalation della dose che per l'espansione della dose, sarà consentita qualsiasi espressione qualitativa di CD7.
• Età ≥ 18 anni
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2

• Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 2x ULN (a meno che il paziente non abbia un aumento della bilirubina di grado 1 dovuto alla malattia di Gilbert o a una sindrome simile che comporta una lenta coniugazione della bilirubina).
  • AST(SGOT) e ALT(SGPT) ≤ 5x ULN
  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula di Cockcroft-Gault
  • Saturazione di ossigeno ≥ 90% in aria ambiente
  • Frazione di eiezione ≥ 40% confermata da ecocardiogramma o MUGA
• Gli effetti di WU-CART-007 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile (insieme alle loro partner di sesso femminile) devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di WU-CART -007. Se una donna (o la partner femminile di un paziente maschio) rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.
• Per i pazienti affetti da LMA, il conteggio dei blasti circolanti deve essere
• I pazienti non devono avere altri standard efficaci di opzioni terapeutiche di cura e i pazienti devono essere riluttanti o impossibilitati a recarsi in un altro sito per il trattamento.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dall'ingresso nello studio per uno dei seguenti motivi:

• - Ricevuta terapia antitumorale sistemica (compresa la terapia sperimentale) o radioterapia <28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva con l'eccezione del trattamento ponte come definito dal protocollo.
• - Ricevuto qualsiasi anticorpo litico o tossico delle cellule T (ad es. Alemtuzumab) entro 8 settimane prima della chemioterapia linfodepletiva.

• I soggetti che hanno ricevuto un precedente HCT allogenico sono esclusi se è presente uno dei seguenti criteri:

  • < 100 giorni dopo alloHCT
  • < 6 settimane dalla precedente infusione di leucociti da donatore
  • Presenza di GVHD cronica acuta o estesa che richieda immunosoppressione sistemica ad eccezione del prednisone ≤ 10 mg o equivalente.
  • < 28 giorni dall'ultima dose di terapia immunosoppressiva sistemica (es. inibitori della calcineurina, anticorpi immunosoppressori, micofenolato mofetile, ruxolitinib, ibrutinib) ad eccezione di prednisone ≤ 10 mg o equivalente.
• Precedente trattamento con qualsiasi terapia diretta anti-CD7.
• Ipersensibilità nota a uno o più agenti dello studio.
• Epatite B attiva o latente o Epatite C attiva senza precedente trattamento curativo.
• Infezione da HIV confermata.
• - Storia di secondi tumori concomitanti che richiedono un trattamento sistemico attivo e in corso, ad eccezione della terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno o alla prostata.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo al momento dell'arruolamento ed entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
• Infezione attiva grave o altra grave condizione medica di base che, a giudizio del medico curante, potrebbe compromettere la capacità del paziente di ricevere il trattamento previsto dal protocollo, inclusi, ma non limitati a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o grave, instabile sintomi neurologici.
• Ipotensione sintomatica, incontrollata.