Doseskalering och dosexpansionsstudie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av anti-CD7 allogena CAR T-celler (WU-CART-007) hos patienter med CD7+ hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

Specifika kriterier gäller för varje sjukdomssubtyp med T-NHL- och AML-kohorter.

I allmänhet måste alla patienter ha CD7-uttryck och bekräftade diagnoser av T-cells non-Hodgkin-lymfom eller akut myeloid leukemi (vilken subtyp som helst utom akut promyelocytisk leukemi) enligt klassificeringen från Världshälsoorganisationen (WHO)29, och ha återfall eller refraktär sjukdom.

För T-NHL-kohorten kommer patienter att ha T-cell non-Hodgkin lymfom med återfall eller refraktär sjukdom definierad som något av följande:

- Återfall eller refraktär efter minst 2 eller fler tidigare behandlingslinjer (för patienter med anaplastiskt storcelligt lymfom måste de ha tidigare behandlats med brentuximab vedotin). För patienter med T-PLL krävs endast en eller flera tidigare behandlingslinjer.

ELLER

• Återfall efter autolog eller allogen hematopoetisk celltransplantation.

• Tillåtna T-cells NHL-undertyper inkluderar:

  • angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
  • enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL)
  • monomorft epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom (MEITL)
  • perifert T-cellslymfom (PTCL) NOS
  • anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)
  • vuxen T-cellsleukemi/lymfom
  • T-cell prolymfocytisk leukemi (T-PLL)
  • extranodal NK/T-cellslymfom
  • transformerad mycosis fungoides/Sezary syndrom
  • primärt kutant gamma/delta T-cellslymfom
  • hepatospleniskt T-cellslymfom

För AML-kohorten kommer patienter att ha akut myeloid leukemi med återfall eller refraktär sjukdom som sannolikt inte kommer att dra nytta av standardterapi definierad som något av följande:

-Primär refraktär AML definierad som:

• Mindre eller inget svar på intensiv induktionskemoterapi med mer än 15 % blaster och mindre än 50 % proportionell minskning av blastprocent efter C130

• Frånvaro av morfologisk CR/CRi följande antingen:

  • 2 cykler av intensiv induktionskemoterapi
  • 2 cykler av HMA plus venetoclax, eller
  • 4 totala cykler av en HMA

ELLER

- Morfologiskt återfall (≥ 5 % benmärgsblaster) med antingen:

• Initial CR-varaktighet < 1 år
• Tidigare misslyckat räddningsförsök eller allogen HCT
• 2:a återfallet eller högre

ELLER

- Sjukdomsprogression under behandling med HMA+/-venetoclax för MDS/AML

Patienter med en mottaglig FLT3-, IDH1- eller IDH2-mutation bör vara resistenta eller intoleranta mot ett medel som är inriktat på den specifika mutationen eller på annat sätt bedömas vara olämpliga att ta emot ett riktat medel av sin behandlande läkare.

Ytterligare inklusionskriterier för båda kohorterna är:

• CD7-positivt uttryck måste påvisas i maligna celler i benmärg, perifert blod eller lymfkörtelbiopsier (färska eller arkiverade) av Washington University Pathology Lab. För både dosökning och dosexpansion kommer alla kvalitativa uttryck av CD7 att tillåtas.
• Ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus ≤ 2

• Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin ≤ 2x ULN (såvida inte patienten har en förhöjd bilirubin av grad 1 på grund av Gilberts sjukdom eller ett liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin).
  • AST(SGOT) och ALT(SGPT) ≤ 5x ULN
  • Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault Formula
  • Syremättnad ≥ 90 % på rumsluft
  • Ejektionsfraktion ≥ 40 % bekräftas med ekokardiogram eller MUGA
• Effekterna av WU-CART-007 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och manliga patienter (tillsammans med deras kvinnliga partner) använda två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under deltagande i studien och under 12 månader efter den sista dosen av WU-CART -007. Om en kvinna (eller den kvinnliga partnern till en manlig patient) skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.
• För AML-patienter måste antalet cirkulerande blaster vara
• Patienter får inte ha några andra effektiva behandlingsalternativ för standardvård och patienter måste vara ovilliga eller oförmögna att resa till en annan plats för behandling.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att uteslutas från studieinträde för något av följande:

• Fick systemisk anticancerterapi (inklusive undersökningsterapi) eller strålbehandling < 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, innan lymfodpletande kemoterapi påbörjades med undantag för överbryggande behandling enligt protokoll.
• Fick någon T-cellslytisk eller toxisk antikropp (t.ex. alemtuzumab) inom 8 veckor före lymfodpletterande kemoterapi.

• Försökspersoner som tidigare har fått en allogen HCT exkluderas om något av följande kriterier finns:

  • < 100 dagar efter alloHCT
  • < 6 veckor efter tidigare donatorleukocytinfusion
  • Förekomst av akut eller omfattande kronisk GVHD som kräver systemisk immunsuppression förutom prednison ≤ 10 mg eller motsvarande.
  • < 28 dagar från sista dosen av systemisk immunsuppressiv terapi (t. kalcineurinhämmare, immunsuppressiva antikroppar, mykofenolatmofetil, ruxolitinib, ibrutinib) förutom prednison ≤ 10 mg eller motsvarande.
• Tidigare behandling med någon anti-CD7-inriktad terapi.
• Känd överkänslighet mot ett eller flera av studiemedlen.
• Aktiv eller latent Hepatit B eller aktiv Hepatit C utan föregående kurativ behandling.
• Bekräftad HIV-infektion.
• Historik av samtidiga andra cancerformer som kräver aktiv, pågående systemisk behandling med undantag för adjuvant hormonbehandling för bröst- eller prostatacancer.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen och inom 7 dagar efter påbörjad lymfodpletterande kemoterapi.
• Allvarlig aktiv infektion eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som enligt den behandlande läkarens uppfattning skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling inklusive, men inte begränsat till symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi eller allvarlig, instabil neurologiska symtom.
• Symtomatisk, okontrollerad hypotoni.