Dose-eskalering og dose-ekspansjonsstudie for å evaluere sikkerheten og toleransen til anti-CD7 allogene CAR T-celler (WU-CART-007) hos pasienter med CD7+ hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

Spesifikke kriterier gjelder for hver sykdomssubtype med T-NHL- og AML-kohorter.

Generelt må alle pasienter ha CD7-ekspresjon og bekreftet diagnose av T-celle non-Hodgkin-lymfom eller akutt myeloid leukemi (en hvilken som helst subtype unntatt akutt promyelocytisk leukemi) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering29, og ha residiverende eller refraktær sykdom.

For T-NHL-kohorten vil pasienter ha T-celle non-Hodgkin lymfom med residiverende eller refraktær sykdom definert som en av følgende:

- Tilbakefall eller refraktær etter minst 2 eller flere tidligere behandlingslinjer (for pasienter med anaplastisk storcellet lymfom må de ha tidligere behandling med brentuximab vedotin). For pasienter med T-PLL kreves kun 1 eller flere tidligere behandlingslinjer.

ELLER

• Tilbakefall etter autolog eller allogen hematopoietisk celletransplantasjon.

• Tillatte T-celle NHL-undertyper vil inkludere:

  • angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)
  • enteropati-assosiert T-celle lymfom (EATL)
  • monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL)
  • perifert T-celle lymfom (PTCL) NOS
  • anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  • voksen T-celleleukemi/lymfom
  • T-celle prolymfocytisk leukemi (T-PLL)
  • ekstranodal NK/T-celle lymfom
  • transformert mycosis fungoides/Sezary syndrom
  • primær kutan gamma/delta T-celle lymfom
  • hepatosplenisk T-celle lymfom

For AML-kohorten vil pasienter ha akutt myeloid leukemi med residiverende eller refraktær sykdom som usannsynlig vil ha nytte av standardbehandling definert som en av følgende:

- Primær refraktær AML definert som:

• Mindre eller ingen respons på intensiv induksjonskjemoterapi med mer enn 15 % blaster og mindre enn 50 % proporsjonal reduksjon i blastprosent etter C130

• Fravær av morfologisk CR/CRi følgende enten:

  • 2 sykluser med intensiv induksjonskjemoterapi
  • 2 sykluser med HMA pluss venetoclax, eller
  • 4 totale sykluser av en HMA

ELLER

- Morfologisk tilbakefall (≥ 5 % benmargsblaster) med enten:

• Innledende CR-varighet < 1 år
• Tidligere mislykket bergingsforsøk eller allogen HCT
• 2. tilbakefall eller høyere

ELLER

- Sykdomsprogresjon under behandling med HMA+/-venetoclax for MDS/AML

Pasienter med en følsom FLT3-, IDH1- eller IDH2-mutasjon bør være resistente eller intolerante mot et middel som retter seg mot den spesifikke mutasjonen, eller på annen måte bli fastslått å ikke være kvalifisert til å motta et målrettet middel av sin behandlende lege.

Ytterligere inkluderingskriterier for begge kohorter er:

• CD7-positivt uttrykk må påvises i ondartede celler i benmarg, perifert blod eller lymfeknutebiopsier (ferske eller arkiverte) av Washington University Pathology lab. For både doseøkning og doseutvidelse vil ethvert kvalitativt uttrykk for CD7 være tillatt.
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤ 2

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin ≤ 2x ULN (med mindre pasienten har grad 1 bilirubinøkning på grunn av Gilberts sykdom eller et lignende syndrom som involverer langsom konjugering av bilirubin).
  • AST(SGOT) og ALT(SGPT) ≤ 5x ULN
  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault Formula
  • Oksygenmetning ≥ 90 % på romluft
  • Ejeksjonsfraksjon ≥ 40 % bekreftet med ekkokardiogram eller MUGA
• Effekten av WU-CART-007 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn er kvinner i fertil alder og mannlige pasienter (sammen med deres kvinnelige partnere) pålagt å bruke to former for akseptabel prevensjon, inkludert en barrieremetode, under deltakelse i studien og i 12 måneder etter siste dose av WU-CART -007. Skulle en kvinne (eller den kvinnelige partneren til en mannlig pasient) bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
• For AML-pasienter må sirkulerende blasttelling være
• Pasienter må ikke ha andre effektive behandlingsalternativer for standardbehandling, og pasienter må være uvillige eller ute av stand til å reise til et annet sted for behandling.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studiestart for noen av følgende:

• Mottok systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelsesbehandling) eller strålebehandling < 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortere, før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi med unntak av brobehandling som definert av protokollen.
• Mottok alle T-cellelytiske eller toksiske antistoffer (f.eks. alemtuzumab) innen 8 uker før lymfodepletterende kjemoterapi.

• Forsøkspersoner som har mottatt en tidligere allogen HCT er ekskludert hvis noen av følgende kriterier er tilstede:

  • < 100 dager etter alloHCT
  • < 6 uker fra tidligere donor leukocyttinfusjon
  • Tilstedeværelse av akutt eller omfattende kronisk GVHD som krever systemisk immunsuppresjon bortsett fra prednison ≤ 10 mg eller tilsvarende.
  • < 28 dager fra siste dose av systemisk immunsuppressiv terapi (f. kalsineurinhemmere, immunsuppressive antistoffer, mykofenolatmofetil, ruxolitinib, ibrutinib) bortsett fra prednison ≤ 10 mg eller tilsvarende.
• Tidligere behandling med hvilken som helst anti-CD7-rettet terapi.
• Kjent overfølsomhet overfor ett eller flere av studiemidlene.
• Aktiv eller latent Hepatitt B eller aktiv Hepatitt C uten tidligere kurativ behandling.
• Bekreftet HIV-infeksjon.
• Anamnese med samtidige andre kreftformer som krever aktiv, pågående systemisk behandling med unntak av adjuvant hormonbehandling for bryst- eller prostatakreft.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved påmelding og innen 7 dager etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi.
• Alvorlig aktiv infeksjon eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som etter den behandlende legens oppfatning vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling inkludert, men ikke begrenset til symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi eller alvorlig, ustabil nevrologiske symptomer.
• Symptomatisk, ukontrollert hypotensjon.