Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von allogenen Anti-CD7-CAR-T-Zellen (WU-CART-007) bei Patienten mit hämatologischen Malignomen CD7+

Einschlusskriterien:

Spezifische Kriterien gelten für jeden Krankheitssubtyp mit T-NHL- und AML-Kohorten.

Im Allgemeinen müssen alle Patienten eine CD7-Expression und bestätigte Diagnosen von T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder akuter myeloischer Leukämie (jeder Subtyp außer akuter Promyelozytenleukämie) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO)29 haben und rezidiviert oder refraktär sein.

In der T-NHL-Kohorte haben die Patienten ein T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

- Rezidiv oder refraktär nach mindestens 2 oder mehr vorangegangenen Therapielinien (bei Patienten mit anaplastischem großzelligem Lymphom müssen sie zuvor mit Brentuximab Vedotin behandelt worden sein). Für Patienten mit T-PLL ist nur eine oder mehrere vorherige Therapielinien erforderlich.

ODER

• Rückfall nach autologer oder allogener hämatopoetischer Zelltransplantation.

• Zulässige T-Zell-NHL-Subtypen umfassen:

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL)
  • monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom (MEITL)
  • peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL) nag
  • anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
  • adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom
  • T-Zell-Prolymphozytäre Leukämie (T-PLL)
  • extranodales NK/T-Zell-Lymphom
  • transformierte Mycosis fungoides/Sezary-Syndrom
  • primäres kutanes Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom
  • hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

Für die AML-Kohorte haben Patienten eine akute myeloische Leukämie mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung, die wahrscheinlich nicht von einer Standardtherapie profitieren, die als eine der folgenden definiert ist:

-Primäre refraktäre AML definiert als:

• Geringes oder kein Ansprechen auf eine intensive Induktionschemotherapie mit mehr als 15 % Blasten und weniger als 50 % proportionaler Reduktion des Blastenprozentsatzes nach C130

• Fehlen von morphologischem CR/CRi nach entweder:

  • 2 Zyklen intensiver Induktionschemotherapie
  • 2 Zyklen HMA plus Venetoclax oder
  • 4 Gesamtzyklen eines HMA

ODER

-Morphologisches Rezidiv (≥ 5 % Knochenmarkblasten) mit entweder:

• Anfängliche CR-Dauer < 1 Jahr
• Vorheriger erfolgloser Bergungsversuch oder allogene HCT
• 2. Rückfall oder höher

ODER

- Fortschreiten der Krankheit während der Behandlung mit HMA+/-Venetoclax für MDS/AML

Patienten mit einer anfälligen FLT3-, IDH1- oder IDH2-Mutation sollten gegenüber einem Wirkstoff, der auf die spezifische Mutation abzielt, resistent oder intolerant sein oder anderweitig von ihrem behandelnden Arzt als ungeeignet für die Behandlung mit einem zielgerichteten Wirkstoff eingestuft werden.

Zusätzliche Einschlusskriterien für beide Kohorten sind:

• Eine positive CD7-Expression muss in malignen Zellen im Knochenmark, peripherem Blut oder Lymphknotenbiopsien (frisch oder archiviert) vom Pathologielabor der Washington University nachgewiesen werden. Sowohl für die Dosiseskalation als auch für die Dosisexpansion ist jede qualitative Expression von CD7 erlaubt.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 2x ULN (es sei denn, der Patient hat eine Bilirubinerhöhung Grad 1 aufgrund von Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin).
  • AST(SGOT) und ALT(SGPT) ≤ 5x ULN
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 nach Cockcroft-Gault-Formel
  • Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft
  • Ejektionsfraktion ≥ 40 % bestätigt durch Echokardiogramm oder MUGA
• Die Auswirkungen von WU-CART-007 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten (zusammen mit ihren Partnerinnen) während der Teilnahme an der Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis von WU-CART zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, anwenden -007. Sollte eine Frau (oder die Partnerin eines männlichen Patienten) während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.
• Bei AML-Patienten muss die Anzahl der zirkulierenden Blasten sein
• Die Patienten dürfen keine anderen wirksamen Standardbehandlungstherapieoptionen haben, und die Patienten dürfen nicht bereit oder nicht in der Lage sein, zur Behandlung an einen anderen Ort zu reisen.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden aus folgenden Gründen von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

• Erhaltene systemische Krebstherapie (einschließlich Prüftherapie) oder Strahlentherapie < 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphödemepletion, mit Ausnahme der Überbrückungsbehandlung, wie im Protokoll definiert.
• Erhalten eines T-Zell-lytischen oder toxischen Antikörpers (z. B. Alemtuzumab) innerhalb von 8 Wochen vor einer lymphodepletierenden Chemotherapie.

• Patienten, die zuvor eine allogene HCT erhalten haben, werden ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:

  • < 100 Tage nach alloHCT
  • < 6 Wochen nach vorheriger Spenderleukozyteninfusion
  • Vorhandensein einer akuten oder ausgedehnten chronischen GVHD, die eine systemische Immunsuppression erfordert, mit Ausnahme von Prednison ≤ 10 mg oder Äquivalent.
  • < 28 Tage seit der letzten Dosis einer systemischen immunsuppressiven Therapie (z. Calcineurin-Inhibitoren, immunsuppressive Antikörper, Mycophenolatmofetil, Ruxolitinib, Ibrutinib) mit Ausnahme von Prednison ≤ 10 mg oder Äquivalent.
• Vorherige Behandlung mit einer gegen CD7 gerichteten Therapie.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere der Studienwirkstoffe.
• Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C ohne vorherige kurative Behandlung.
• Bestätigte HIV-Infektion.
• Vorgeschichte gleichzeitiger Zweitkrebserkrankungen, die eine aktive, kontinuierliche systemische Behandlung erfordern, mit Ausnahme einer adjuvanten Hormontherapie bei Brust- oder Prostatakrebs.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Schwerwiegende aktive Infektion oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder schwere, instabile neurologische Symptome.
• Symptomatische, unkontrollierte Hypotonie.