Studie zvyšování dávky a rozšiřování dávky k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti anti-CD7 alogenních CAR T-buněk (WU-CART-007) u pacientů s CD7+ hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

Specifická kritéria platí pro každý podtyp onemocnění s kohortami T-NHL a AML.

Obecně platí, že všichni pacienti musí mít expresi CD7 a potvrzenou diagnózu T-buněčného non-Hodgkinova lymfomu nebo akutní myeloidní leukémie (jakéhokoli podtypu kromě akutní promyelocytární leukémie) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO)29 a musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění.

Pro kohortu T-NHL budou mít pacienti T-buněčný non-Hodgkinův lymfom s relabujícím nebo refrakterním onemocněním definovaným jako jedna z následujících:

-Recidivující nebo refrakterní po alespoň 2 nebo více předchozích liniích terapie (u pacientů s anaplastickým velkobuněčným lymfomem musí být předchozí léčba brentuximab vedotinem). U pacientů s T-PLL je nutná pouze 1 nebo více předchozích linií terapie.

NEBO

• Relaps po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických buněk.

• Přípustné podtypy NHL T-buněk budou zahrnovat:

  • angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
  • T-buněčný lymfom spojený s enteropatií (EATL)
  • monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom (MEITL)
  • periferní T-buněčný lymfom (PTCL) NOS
  • anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
  • dospělá T-buněčná leukémie/lymfom
  • T-buněčná prolymfocytární leukémie (T-PLL)
  • extranodální lymfom NK/T buněk
  • transformovaná mycosis fungoides/Sezaryho syndrom
  • primární kožní gama/delta T-buněčný lymfom
  • hepatosplenického T buněčného lymfomu

Pokud jde o kohortu AML, pacienti budou mít akutní myeloidní leukémii s relabujícím nebo refrakterním onemocněním, u nichž je nepravděpodobné, že budou mít prospěch ze standardní terapie definované jako jeden z následujících:

-Primární refrakterní AML definovaný jako:

• Malá nebo žádná odpověď na intenzivní indukční chemoterapii s více než 15 % blastů a méně než 50 % proporcionálním snížením procenta blastů po C130

• Absence morfologického CR/CRi buď:

  • 2 cykly intenzivní indukční chemoterapie
  • 2 cykly HMA plus venetoklax, popř
  • Celkem 4 cykly HMA

NEBO

-Morfologický relaps (≥ 5 % blastů v kostní dřeni) s buď:

• Počáteční trvání CR < 1 rok
• Předchozí neúspěšný pokus o záchranu nebo alogenní HCT
• 2. relaps nebo vyšší

NEBO

-Progrese onemocnění během léčby HMA+/-venetoklaxem pro MDS/AML

Pacienti s citlivou mutací FLT3, IDH1 nebo IDH2 by měli být rezistentní nebo netolerantní k činidlu zacílenému na specifickou mutaci nebo by jinak měli být svým ošetřujícím lékařem označeni za nezpůsobilé k podávání cíleného činidla.

Další kritéria pro zařazení pro obě kohorty jsou:

• Pozitivní exprese CD7 musí být prokázána v maligních buňkách v kostní dřeni, periferní krvi nebo biopsiích lymfatických uzlin (čerstvé nebo archivní) laboratoří Washington University Pathology lab. Jak pro eskalaci dávky, tak pro expanzi dávky bude povolena jakákoli kvalitativní exprese CD7.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny ≤ 2

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 2x ULN (pokud pacient nemá elevaci bilirubinu 1. stupně v důsledku Gilbertovy choroby nebo podobného syndromu zahrnujícího pomalou konjugaci bilirubinu).
  • AST(SGOT) a ALT(SGPT) ≤ 5x ULN
  • Kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 od Cockcroft-Gault Formula
  • Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 90 %.
  • Ejekční frakce ≥ 40 % potvrzená echokardiogramem nebo MUGA
• Účinky WU-CART-007 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a mužští pacienti (spolu se svými partnerkami) používat dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody, během účasti ve studii a po dobu 12 měsíců po poslední dávce WU-CART -007. Pokud žena (nebo partnerka pacienta) během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.
• U pacientů s AML musí být počet cirkulujících blastů
• Pacienti nesmí mít žádné jiné možnosti účinné standardní péče a pacienti musí být neochotní nebo schopni cestovat za léčbou na jiné místo.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze vstupu do studie vyloučeni z následujících důvodů:

• Podstupovaná systémová protinádorová léčba (včetně hodnocené terapie) nebo radioterapie < 28 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením lymfodepleční chemoterapie s výjimkou překlenovací léčby definované protokolem.
• Dostal jakoukoli lytickou nebo toxickou protilátku T-buněk (např. alemtuzumab) během 8 týdnů před lymfodepleční chemoterapií.

• Subjekty, které dříve dostaly alogenní HCT, jsou vyloučeny, pokud je přítomno kterékoli z následujících kritérií:

  • < 100 dní po alloHCT
  • < 6 týdnů od předchozí infuze leukocytů od dárce
  • Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické GVHD vyžadující systémovou imunosupresi s výjimkou prednisonu ≤ 10 mg nebo ekvivalentu.
  • < 28 dnů od poslední dávky systémové imunosupresivní léčby (např. inhibitory kalcineurinu, imunosupresivní protilátky, mykofenolát mofetil, ruxolitinib, ibrutinib) kromě prednisonu ≤ 10 mg nebo ekvivalentu.
• Předchozí léčba jakoukoli anti-CD7 směrovanou terapií.
• Známá přecitlivělost na jednu nebo více zkoumaných látek.
• Aktivní nebo latentní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C bez předchozí kurativní léčby.
• Potvrzená infekce HIV.
• Anamnéza souběžných druhých karcinomů vyžadujících aktivní, pokračující systémovou léčbu s výjimkou adjuvantní hormonální terapie karcinomu prsu nebo prostaty.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči v době zařazení do studie a do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie.
• Závažná aktivní infekce nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu včetně, ale bez omezení na symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, nekontrolovanou srdeční arytmii nebo závažné, nestabilní neurologické příznaky.
• Symptomatická, nekontrolovaná hypotenze.