Fase III undersøgelse af BBV154 intranasal vaccine hos raske frivillige (Nasal154PH3)

Prøvesamling:

1. Graviditetstest vil blive udført ved brug af hurtig test kit.
2. Immunogenicitetsanalyse: I alt 5 ml blod opsamles på dag 0, dag 28+2, dag 42±7, dag 90±7 og dag 180±7 (undersæt af 640, 160 fra hvert lot og kontrolgruppe). Sera vil opsamles fra blodprøven og opbevares som 3 alikvoter ved -20°C.
3. En spytprøve (5 ml) og en ekstra blodprøve (10 ml) vil blive opsamlet på dag 0, dag 28+2, dag 42±7, dag 90±7 og dag 180±7 (undersæt af 80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2).
4. Spyt vil blive opsamlet ved passiv droll-metode ved hjælp af Falcon-rør.

Prøvestørrelse:

En samlet stikprøvestørrelse på 3160 raske frivilliges alder ≥18 år vil blive rekrutteret i denne undersøgelse.

Randomisering:

I alt 3000 deltagere vil blive randomiseret til BBV154 to-dosis studiearm og 160 deltagere i COVAXIN® to-dosis arm. De første 640 deltagere er randomiseret med blokstørrelse 4, i forholdet 1:1:1:1 [(3 (BBV154): 1 (COVAXIN®)].

De resterende 2520 deltagere i undersøgelsen er randomiseret med blokstørrelsen 6 i forholdet 1:1:1 (BBV154).

STUDIEBEGRUNDELSE:

Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion accelererer globalt, hvilket fører til en stigning i morbiditet og dødelighed. Højrisikogruppen omfatter sundhedspersonale (HCW) (læger og paramedicinsk personale), der arbejder blandt SARS-CoV-2-inficerede patienter, alle andre personer inklusive husstandskontakter til COVID-19-bekræftede patienter, personer, der i øjeblikket bor eller arbejder i COVID-19. -19 hot-spots/udbrudsområder, hvor der er høj risiko for overførsel af SARS-CoV-2-infektion og især ældre mennesker (alder >60 år). Selvom SARS-CoV-2-infektion kan forårsage milde symptomer hos mange, udvikler næsten 14 % alvorlig sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse og iltstøtte, og 5 % kræver indlæggelse på en intensivafdeling (ICU). I alvorlige tilfælde kan COVID-19 kompliceres af akut respiratorisk distress-syndrom, sepsis, septisk shock og multiorgansvigt (2,3).

Selvom de antivirale lægemidler såsom Remdesivir er blevet godkendt til COVID-19-behandling af USFDA, men det formår ikke at forhindre COVID-19-dødsfald (3). Derfor er det nødvendigt at udvikle en vaccine for at forhindre SARS-CoV-2-infektion. Forskellige typer af COVID-19-vacciner, såsom DNA, RNA-baserede formuleringer, rekombinante underenhedsvacciner indeholdende virusproteinepitoper (Spike), vektorbaserede mutationer (f.eks.: Adenovirus og traditionelle inaktiverede vacciner er under udvikling(6-9). En adenoviral chimpansevaccine (Adenoviral vectored-SARS-CoV-2-S), der koder for præfusionsstabiliseret spidsprotein af SARS-CoV-2-virus, blev udviklet af Washington University School of Medicine og evaluerede vaccinens beskyttende aktivitet i udfordringsundersøgelser med SARS-CoV-2-virus og mus, der udtrykker human angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptor(10). Udfordringsundersøgelsesresultater blev afsløret, at intramuskulær dosering af Adenoviral vektoreret-SARS-CoV-2-S-vaccine inducerer systemisk humoral og cellemedieret immunitet og beskytter mod lungeinfektion, hvorimod intranasal dosering af den samme vaccine inducerer både systemiske og mucosale immunoglobuliner (IgG og IgA) ad beskytter mod nedre og øvre luftvejsinfektioner (10). Bharat Biotech har samarbejdet med Washington University om at fremstille vaccinen og udføre kliniske forsøg.

BBV154 intranasal vaccine blev evalueret for dens sikkerhed og immunogenicitet i et fase 1 klinisk studie med 175 raske deltagere og fandtes at være sikker og immunogen med to dosis regime administreret med 4 ugers interval. I et klinisk fase 2/3-studie evaluerer BBV154-vaccine med to-dosis-regimen yderligere hos 152 deltagere for dens sikkerhed og immunogenicitet. Bharat Biotech har designet dette pivotale fase 3-studie til immunogenicitet, sikkerhed og lot-to-lot-konsistens af BBV154-vaccinen sammenlignet med COVAXIN®-vaccinen.

STUDERE DESIGN:

Fase III-studiet er designet til at evaluere immunogeniciteten, sikkerheden og lot-to-lot-konsistensen af ​​to grupper af raske frivillige, som modtager enten BBV154-vaccine via intranasal vej eller COVAXIN®-vaccine via intramuskulær vej. I alt 3160 deltagere vil blive tilmeldt og vurdere for sikkerhed, immunogenicitet og partikonsistens.

Gruppe 1 (BBV154): I denne gruppe vil 3000 deltagere blive rekrutteret, randomiseret i forholdet 1:1:1 modtager 3 på hinanden følgende partier (Lot 1: 1000, Lot 2: 1000, Lot 3: 1000) af BBV154-vaccinen (0,5) ml hver dosis) på dag 0 og dag 28 via intranasal vej.

Gruppe 2 (COVAXIN®): I denne gruppe vil 160 deltagere blive rekrutteret og administreret med COVAXIN®-vaccine på dag 0 og på dag 28 via intramuskulær vej.

STUDIEPROCEDURER

Besøg 1: Baseline (dag 0):

1. Deltageren vil blive screenet for berettigelse baseret på sygehistorie, vitale og fysisk undersøgelse og uringraviditetstest for kvindelige deltagere.
2. Hvis deltageren er berettiget (i god generel sundhed eller stabil allerede eksisterende sygdom efter hovedforskerens skøn), vil en blodprøve blive udtaget før vaccination (Subset).
3. Blodprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=640, 160 fra hvert parti af gruppe 1 og gruppe 2) af deltagere.
4. Spytprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
5. Yderligere 10 ml blodprøve vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
6. En intranasal vaccine eller COVAXIN® vil blive administreret. Efter vaccination vil deltagerne forblive på undersøgelsesstedet i mindst 30 minutters observation for at registrere enhver umiddelbar uønsket hændelse.
7. Dagbogskort uddeles til deltagerne.

8. Telefonisk opfølgning (7 dage efter vaccination) for registrering af bivirkninger.

   Besøg 2 (dag 28+2):

9. Studiedeltagere vil vende tilbage til OPD for vitale og fysisk undersøgelse (generel og systemisk undersøgelse og uringraviditetstest for kvindelige deltagere) og specifikke symptomer for COVID-19.
10. Blodprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=640, 160 fra hvert parti af gruppe 1 og gruppe 2) af deltagere.
11. Spytprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
12. Yderligere 10 ml blodprøve vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
13. En intranasal vaccine eller COVAXIN® vil blive administreret. Efter vaccination vil deltagerne forblive på undersøgelsesstedet i mindst 30 minutters observation for at registrere enhver uønsket hændelse.
14. Der afhentes dagbogskort og der uddeles et nyt dagbogskort til deltagerne.
15. Telefonisk opfølgning (7 dage efter vaccination) for registrering af bivirkninger.

Besøg 3 (dag 42 ± 7 dage):

1. Studiedeltagere vil vende tilbage til OPD for fysisk undersøgelse (generel og systemisk undersøgelse og uringraviditetstest for kvindelige deltagere) og specifikke symptomer for COVID-19.
2. Blodprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=640, 160 fra hvert parti af gruppe 1 og gruppe 2) af deltagere.
3. Spytprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
4. Yderligere 10 ml blodprøve vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
5. Dagbogskort vil blive afhentet hos deltagerne.

Besøg 4 (dag 90 ± 7 dage):

1. Studiedeltagere (Subset) vil vende tilbage til OPD for fysisk undersøgelse (generel og systemisk undersøgelse) og specifikke symptomer for COVID-19.
2. Uringraviditetstest for kvindelige deltagere (immunogenicitetsundergruppe)
3. Blodprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=640, 160 fra hvert parti af gruppe 1 og gruppe 2) af deltagere.
4. Spytprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.

4. Yderligere 10 ml blodprøve vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert lot) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.

5. Sikkerhedsdata vil blive indsamlet fra alle deltagerne via telefonisk anden undergruppe end immunogenicitet (dag 90 ± 7 dage).

Besøg 5 (dag 180± 7 dage):

1. Studiedeltagere (Subset) vil vende tilbage til OPD for fysisk undersøgelse (generel og systemisk undersøgelse) og specifikke symptomer for COVID-19.
2. Uringraviditetstest for kvindelige deltagere (immunogenicitetsundergruppe)
3. Blodprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=640, 160 fra hvert parti af gruppe 1 og gruppe 2) af deltagere.
4. Spytprøve (5 ml) vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
5. Yderligere 10 ml blodprøve vil blive indsamlet fra undergruppe (n=80, 60 fra gruppe 1 (20 fra hvert parti) og 20 fra gruppe 2) af deltagere.
6. Sikkerhedsdata vil blive indsamlet fra alle deltagerne via telefonisk andet end immunogenicitetsundersæt (dag 180 ± 7 dage).

Sikkerhedsovervågning:

Forsøgspersoner vil blive observeret i 30 minutter efter vaccination for umiddelbare bivirkninger. Aktiv overvågning vil blive udført for alle deltagere i syv dage efter hver vaccinedosis for at sikre information om opfordrede bivirkninger ("reaktogenicitet"). Sikkerhedsdata vil blive indsamlet fra alle deltagerne telefonisk på dag 90± 7 og 180± 7.