Estudio de fase III de la vacuna intranasal BBV154 en voluntarios sanos (Nasal154PH3)

Coleccion de muestra:

1. La prueba de embarazo se realizará mediante el uso de un kit de prueba rápida.
2. Análisis de inmunogenicidad: Se recoge un total de 5 ml de sangre el Día 0, Día 28+2, Día 42±7, Día 90±7 y Día 180±7 (Subconjunto de 640, 160 de cada lote y grupo de control). Los sueros se recolectarán de la muestra de sangre y se almacenarán en 3 alícuotas a -20 °C.
3. Se recolectará una muestra de saliva (5 mL) y una muestra de sangre adicional (10 mL) el Día 0, Día 28+2, Día 42±7, Día 90±7 y Día 180±7 (Subconjunto de 80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2).
4. La saliva se recolectará mediante el método de droll pasivo utilizando un tubo Falcon.

Tamaño de la muestra:

En este estudio se reclutará un tamaño de muestra total de 3160 voluntarios sanos de ≥18 años de edad.

Aleatorización:

Un total de 3000 participantes serán aleatorizados en el brazo de estudio de dos dosis de BBV154 y 160 participantes en el brazo de dos dosis de COVAXIN®. Los primeros 640 participantes se aleatorizan con tamaño de bloque 4, en proporción 1:1:1:1 [(3 (BBV154): 1 (COVAXIN®)].

Los 2520 participantes restantes en el estudio se aleatorizan con el tamaño de bloque 6 en una proporción de 1:1:1 (BBV154).

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO:

La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) se está acelerando a nivel mundial, lo que lleva a un aumento de la morbilidad y la mortalidad. El grupo de alto riesgo incluye a los trabajadores de la salud (HCW) (médicos y personal paramédico), que trabajan en medio de pacientes infectados con SARS-CoV-2, todas las demás personas, incluidos los contactos domésticos de pacientes confirmados con COVID-19, personas que actualmente residen o trabajan en COVID -19 puntos críticos/áreas de brotes donde existe un alto riesgo de transmisión de la infección por SARS-CoV-2 y especialmente a las personas mayores (edad >60 años). Aunque la infección por SARS-CoV-2 puede causar síntomas leves en muchos, casi el 14 % desarrolla una enfermedad grave que requiere hospitalización y soporte de oxígeno, y el 5 % requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI). En casos graves, la COVID-19 puede complicarse con síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis, shock séptico e insuficiencia multiorgánica (2,3).

Aunque los medicamentos antivirales como Remdesivir han sido aprobados para el tratamiento de COVID-19 por la USFDA, no logran prevenir las muertes por COVID-19 (3). Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar una vacuna para prevenir la infección por SARS-CoV-2. Se están desarrollando varios tipos de vacunas contra la COVID-19, como formulaciones basadas en ADN y ARN, vacunas de subunidades recombinantes que contienen los epítopos de la proteína viral (Spike), mutaciones basadas en vectores (p. ej., adenovirus y vacunas inactivadas tradicionales(6-9). La Facultad de Medicina de la Universidad de Washington desarrolló una vacuna adenoviral de chimpancé (Adenoviral vectored-SARS-CoV-2-S), que codifica la proteína de punta estabilizada por prefusión del virus SARS-CoV-2, y evaluó la actividad protectora de la vacuna en estudios de desafío con Virus SARS-CoV-2 y ratones que expresan el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 humana (ACE2) (10). Los resultados del estudio de desafío revelaron que la dosificación intramuscular de la vacuna adenoviral vectored-SARS-CoV-2-S induce inmunidad humoral sistémica y mediada por células y protege contra la infección pulmonar, mientras que la dosificación intranasal de la misma vacuna induce inmunoglobulinas tanto sistémicas como mucosas (IgG e IgA) ad protege de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (10). Bharat Biotech ha colaborado con la Universidad de Washington para fabricar la vacuna y realizar ensayos clínicos.

La vacuna intranasal BBV154 se evaluó por su seguridad e inmunogenicidad en un estudio clínico de fase 1 en 175 participantes sanos y se encontró que era segura e inmunogénica con un régimen de dos dosis administrado con un intervalo de 4 semanas. En un estudio clínico de fase 2/3, la vacuna BBV154 con un régimen de dos dosis se está evaluando más en 152 participantes por su seguridad e inmunogenicidad. Bharat Biotech ha diseñado este estudio fundamental de fase 3 para evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y la coherencia entre lotes de la vacuna BBV154 en comparación con la vacuna COVAXIN®.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

El estudio de Fase III está diseñado para evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y la coherencia entre lotes de dos grupos de voluntarios sanos que reciben la vacuna BBV154 por vía intranasal o la vacuna COVAXIN® por vía intramuscular. Se inscribirá un total de 3160 participantes y se evaluará la seguridad, la inmunogenicidad y la consistencia del lote.

Grupo 1 (BBV154): En este grupo, se reclutarán 3000 participantes, aleatorizados en una proporción de 1:1:1 que recibirán 3 lotes consecutivos (Lote 1: 1000, Lote 2: 1000, Lote 3: 1000) de la vacuna BBV154 (0,5 mL cada dosis) el día 0 y el día 28 por vía intranasal.

Grupo 2 (COVAXIN®): En este grupo, 160 participantes serán reclutados y se les administrará la vacuna COVAXIN® el día 0 y el día 28 por vía intramuscular.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

Visita 1: Línea base (Día 0):

1. Se evaluará la elegibilidad del participante en función del historial médico, los signos vitales y el examen físico y la prueba de embarazo en orina para las participantes femeninas.
2. Si el participante es elegible (en buen estado de salud general o enfermedad preexistente estable según el criterio del investigador principal), se extraerá una muestra de sangre antes de la vacunación (Subconjunto).
3. Se recolectará una muestra de sangre (5 ml) del subconjunto (n=640, 160 de cada lote del Grupo 1 y del Grupo 2) de participantes.
4. La muestra de saliva (5 mL) se recolectará del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
5. Se recolectarán 10 mL adicionales de muestra de sangre del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
6. Se administrará una vacuna intranasal o COVAXIN®. Después de la vacunación, los participantes permanecerán en el sitio de estudio durante al menos 30 minutos de observación para registrar cualquier evento adverso inmediato.
7. Se distribuirá una tarjeta de diario a los participantes.

8. Seguimiento telefónico (7 días posvacunación) para registro de eventos adversos.

   Visita 2 (Día 28+2):

9. Las participantes del estudio regresarán al OPD para un examen físico y de signos vitales (examen general y sistémico y prueba de embarazo en orina para las participantes femeninas) y síntomas específicos de COVID-19.
10. Se recolectará una muestra de sangre (5 ml) del subconjunto (n=640, 160 de cada lote del Grupo 1 y del Grupo 2) de participantes.
11. La muestra de saliva (5 mL) se recolectará del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
12. Se recolectarán 10 mL adicionales de muestra de sangre del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
13. Se administrará una vacuna intranasal o COVAXIN®. Después de la vacunación, los participantes permanecerán en el sitio de estudio durante al menos 30 minutos de observación para registrar cualquier evento adverso.
14. Se recogerá la tarjeta de diario y se distribuirá una nueva tarjeta de diario a los participantes.
15. Seguimiento telefónico (7 días posvacunación) para registro de eventos adversos.

Visita 3 (Día 42 ± 7 días):

1. Las participantes del estudio regresarán al OPD para un examen físico (examen general y sistémico y prueba de embarazo en orina para las participantes femeninas) y síntomas específicos de COVID-19.
2. Se recolectará una muestra de sangre (5 ml) del subconjunto (n=640, 160 de cada lote del Grupo 1 y del Grupo 2) de participantes.
3. La muestra de saliva (5 mL) se recolectará del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
4. Se recolectarán 10 mL adicionales de muestra de sangre del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
5. Se recogerá la ficha de diario de los participantes.

Visita 4 (Día 90 ± 7 días):

1. Los participantes del estudio (Subconjunto) volverán al OPD para un examen físico (examen general y sistémico) y síntomas específicos de COVID-19.
2. Prueba de embarazo en orina para participantes femeninas (subconjunto de inmunogenicidad)
3. Se recolectará una muestra de sangre (5 ml) del subconjunto (n=640, 160 de cada lote del Grupo 1 y del Grupo 2) de participantes.
4. La muestra de saliva (5 mL) se recolectará del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.

4. Se recolectarán 10 mL adicionales de muestra de sangre del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.

5. Los datos de seguridad se recopilarán de todos los participantes a través de un subconjunto distinto al de inmunogenicidad (Día 90 ± 7 días).

Visita 5 (Día 180± 7 días):

1. Los participantes del estudio (Subconjunto) volverán al OPD para un examen físico (examen general y sistémico) y síntomas específicos de COVID-19.
2. Prueba de embarazo en orina para participantes femeninas (subconjunto de inmunogenicidad)
3. Se recolectará una muestra de sangre (5 ml) del subconjunto (n=640, 160 de cada lote del Grupo 1 y del Grupo 2) de participantes.
4. La muestra de saliva (5 mL) se recolectará del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
5. Se recolectarán 10 mL adicionales de muestra de sangre del subconjunto (n=80, 60 del Grupo 1 (20 de cada lote) y 20 del Grupo 2) de participantes.
6. Los datos de seguridad se recopilarán de todos los participantes a través de un subconjunto de inmunogenicidad distinto del subconjunto telefónico (Día 180 ± 7 días).

Monitoreo de seguridad:

Se observará a los sujetos durante 30 minutos después de la vacunación para detectar eventos adversos inmediatos. Se llevará a cabo una vigilancia activa de todos los participantes durante siete días después de cada dosis de la vacuna para obtener información sobre los eventos adversos solicitados ("Reactogenicidad"). Los datos de seguridad se recogerán de todos los participantes por vía telefónica los días 90±7 y 180±7.