Fase III-studie van BBV154 intranasaal vaccin bij gezonde vrijwilligers (Nasal154PH3)

Voorbeeldverzameling:

1. De zwangerschapstest wordt uitgevoerd met behulp van een sneltestkit.
2. Immunogeniciteitsanalyse: er wordt in totaal 5 ml bloed afgenomen op dag 0, dag 28+2, dag 42±7, dag 90±7 en dag 180±7 (subgroep van 640, 160 van elke partij en controlegroep). Sera wordt verzameld uit het bloedmonster en opgeslagen als 3 aliquots bij -20°C.
3. Een speekselmonster (5 ml) en een extra bloedmonster (10 ml) worden afgenomen op dag 0, dag 28+2, dag 42±7, dag 90±7 en dag 180±7 (subset van 80, 60 uit groep 1 (20 van elke partij) en 20 van groep 2).
4. Speeksel wordt verzameld door middel van de passieve droll-methode met behulp van Falcon-buis.

Steekproefgrootte:

Voor dit onderzoek zal een totale steekproefomvang van 3160 gezonde vrijwilligers van ≥18 jaar worden gerekruteerd.

Randomisatie:

In totaal zullen 3000 deelnemers worden gerandomiseerd in de BBV154-studiearm met twee doses en 160 deelnemers in de COVAXIN®-arm met twee doses. De eerste 640 deelnemers worden gerandomiseerd met blokgrootte 4, in een verhouding van 1:1:1:1 [(3 (BBV154): 1 (COVAXIN®)].

De resterende 2520 deelnemers aan het onderzoek worden gerandomiseerd met blokgrootte 6 in een verhouding van 1:1:1 (BBV154).

STUDIE RATIONALE:

Ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie versnelt wereldwijd, wat leidt tot een toename van morbiditeit en mortaliteit. De hoogrisicogroep omvat de gezondheidswerkers (HCW) (artsen en paramedisch personeel), die werken te midden van met SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten, alle andere mensen, inclusief huishoudelijke contacten van met COVID-19 bevestigde patiënten, mensen die momenteel in COVID wonen of werken -19 hotspots/uitbraakgebieden met een hoog risico op overdracht van SARS-CoV-2-infectie en met name ouderen (leeftijd >60 jaar). Hoewel SARS-CoV-2-infectie bij velen milde symptomen kan veroorzaken, ontwikkelt bijna 14% een ernstige ziekte die ziekenhuisopname en zuurstofondersteuning vereist, en 5% moet worden opgenomen op een intensive care-afdeling (ICU). In ernstige gevallen kan COVID-19 gecompliceerd worden door acute respiratory distress syndrome, sepsis, septische shock en multi-orgaanfalen (2,3).

Hoewel de antivirale middelen zoals Remdesivir door de USFDA zijn goedgekeurd voor COVID-19-behandeling, kunnen ze COVID-19-sterfgevallen niet voorkomen (3). Daarom is het noodzakelijk om een ​​vaccin te ontwikkelen om SARS-CoV-2-infectie te voorkomen. Verschillende soorten COVID-19-vaccins, zoals op DNA, op RNA gebaseerde formuleringen, recombinante subeenheidvaccins die de epitopen van het virale eiwit (Spike) bevatten, op vectoren gebaseerde mutaties (bijv.: Adenovirus en traditionele geïnactiveerde vaccins zijn in ontwikkeling(6-9). Een chimpansee-adenoviraal vaccin (Adenoviral vectored-SARS-CoV-2-S), dat codeert voor prefusie-gestabiliseerd spike-eiwit van het SARS-CoV-2-virus, werd ontwikkeld door de Washington University School of Medicine en evalueerde de beschermende activiteit van het vaccin in challenge-onderzoeken met SARS-CoV-2-virus en muizen die de menselijke angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2)-receptor tot expressie brengen(10). Resultaten van de challenge-studie toonden aan dat intramusculaire toediening van adenoviraal gevectoriseerd SARS-CoV-2-S-vaccin systemische humorale en celgemedieerde immuniteit induceert en bescherming biedt tegen longinfectie, terwijl intranasale dosering van hetzelfde vaccin zowel systemische als mucosale immunoglobulinen (IgG en IgA) induceert. ad beschermt tegen infecties van de onderste en bovenste luchtwegen (10). Bharat Biotech heeft samengewerkt met Washington University om het vaccin te vervaardigen en klinische proeven uit te voeren.

BBV154 intranasaal vaccin werd geëvalueerd op veiligheid en immunogeniciteit in een fase 1 klinisch onderzoek bij 175 gezonde deelnemers en bleek veilig en immunogeen te zijn met een schema van twee doses toegediend met een interval van 4 weken. In een klinische fase 2/3-studie wordt het BBV154-vaccin met een regime van twee doses verder geëvalueerd bij 152 deelnemers op veiligheid en immunogeniciteit. Bharat Biotech heeft deze cruciale fase 3-studie opgezet naar de immunogeniciteit, veiligheid en lot-to-lot-consistentie van het BBV154-vaccin in vergelijking met het COVAXIN®-vaccin.

STUDIE ONTWERP:

De fase III-studie is opgezet om de immunogeniciteit, veiligheid en lot-to-lot-consistentie te evalueren van twee groepen gezonde vrijwilligers die het BBV154-vaccin intranasaal of het COVAXIN®-vaccin intramusculair kregen toegediend. In totaal zullen 3160 deelnemers worden ingeschreven en beoordeeld op veiligheid, immunogeniciteit en lotconsistentie.

Groep 1 (BBV154): In deze groep worden 3000 deelnemers geworven, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 en krijgen 3 opeenvolgende partijen (partij 1: 1000, partij 2: 1000, partij 3: 1000) van het BBV154-vaccin (0,5 ml per dosis) op dag 0 en dag 28 via intranasale route.

Groep 2 (COVAXIN®): In deze groep zullen 160 deelnemers worden geworven en het COVAXIN®-vaccin toegediend krijgen op dag 0 en op dag 28 via intramusculaire route.

STUDIEPROCEDURES

Bezoek 1: basislijn (dag 0):

1. De deelnemer wordt gescreend op geschiktheid op basis van medische geschiedenis, vitale functies en lichamelijk onderzoek en urinezwangerschapstest voor vrouwelijke deelnemers.
2. Als de deelnemer in aanmerking komt (in goede algemene gezondheid of stabiele reeds bestaande ziekte volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker), zal voorafgaand aan de vaccinatie een bloedmonster worden genomen (subgroep).
3. Er wordt een bloedmonster (5 ml) afgenomen bij een subgroep (n=640, 160 uit elk lot van groep 1 en groep 2) deelnemers.
4. Speekselmonster (5 ml) zal worden verzameld uit een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) van de deelnemers.
5. Er wordt nog eens 10 ml bloed afgenomen bij een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) deelnemers.
6. Een intranasaal vaccin of COVAXIN® zal worden toegediend. Na vaccinatie blijven de deelnemers ten minste 30 minuten ter observatie op de onderzoekslocatie om eventuele onmiddellijke bijwerkingen vast te leggen.
7. Dagboekkaart wordt uitgedeeld aan de deelnemers.

8. Telefonische follow-up (7 dagen na vaccinatie) voor registratie van bijwerkingen.

   Bezoek 2 (dag 28+2):

9. Studiedeelnemers zullen terugkeren naar het OPD voor vitaliteits- en lichamelijk onderzoek (algemeen en systemisch onderzoek en urinezwangerschapstest voor vrouwelijke deelnemers) en specifieke symptomen voor COVID-19.
10. Er wordt een bloedmonster (5 ml) afgenomen bij een subgroep (n=640, 160 uit elk lot van groep 1 en groep 2) deelnemers.
11. Er wordt een speekselmonster (5 ml) verzameld uit een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) van de deelnemers.
12. Er wordt nog eens 10 ml bloed afgenomen bij een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) deelnemers.
13. Een intranasaal vaccin of COVAXIN® zal worden toegediend. Na vaccinatie blijven de deelnemers ten minste 30 minuten ter observatie op de onderzoekslocatie om eventuele bijwerkingen vast te leggen.
14. Dagboekkaart wordt opgehaald en een nieuwe dagboekkaart wordt uitgedeeld aan de deelnemers.
15. Telefonische follow-up (7 dagen na vaccinatie) voor registratie van bijwerkingen.

Bezoek 3 (Dag 42 ± 7 dagen):

1. Studiedeelnemers zullen terugkeren naar het OPD voor lichamelijk onderzoek (algemeen en systemisch onderzoek en urinezwangerschapstest voor vrouwelijke deelnemers) en specifieke symptomen voor COVID-19.
2. Er wordt een bloedmonster (5 ml) afgenomen bij een subgroep (n=640, 160 uit elk lot van groep 1 en groep 2) deelnemers.
3. Er wordt een speekselmonster (5 ml) verzameld uit een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) van de deelnemers.
4. Er wordt nog eens 10 ml bloed afgenomen bij een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) deelnemers.
5. Dagboekkaart wordt opgehaald bij de deelnemers.

Bezoek 4 (Dag 90 ± 7 dagen):

1. Studiedeelnemers (Subset) zullen terugkeren naar de OPD voor lichamelijk onderzoek (algemeen en systemisch onderzoek) en specifieke symptomen voor COVID-19.
2. Urinezwangerschapstest voor vrouwelijke deelnemers (subset immunogeniciteit)
3. Er wordt een bloedmonster (5 ml) afgenomen bij een subgroep (n=640, 160 uit elk lot van groep 1 en groep 2) deelnemers.
4. Er wordt een speekselmonster (5 ml) verzameld uit een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) van de deelnemers.

4. Er wordt nog eens 10 ml bloed afgenomen bij een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) deelnemers.

5. Veiligheidsgegevens worden verzameld van alle deelnemers via een andere dan de subset van immunogeniciteit (dag 90 ± 7 dagen).

Bezoek 5 (dag 180 ± 7 dagen):

1. Studiedeelnemers (Subset) zullen terugkeren naar de OPD voor lichamelijk onderzoek (algemeen en systemisch onderzoek) en specifieke symptomen voor COVID-19.
2. Urinezwangerschapstest voor vrouwelijke deelnemers (subset immunogeniciteit)
3. Er wordt een bloedmonster (5 ml) afgenomen bij een subgroep (n=640, 160 uit elk lot van groep 1 en groep 2) deelnemers.
4. Er wordt een speekselmonster (5 ml) verzameld uit een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) van de deelnemers.
5. Er wordt nog eens 10 ml bloed afgenomen bij een subgroep (n=80, 60 uit groep 1 (20 uit elke partij) en 20 uit groep 2) deelnemers.
6. Veiligheidsgegevens zullen van alle deelnemers worden verzameld via een andere dan de subset van immunogeniciteit (dag 180 ± 7 dagen).

Veiligheidsbewaking:

Proefpersonen zullen gedurende 30 minuten na vaccinatie worden geobserveerd op onmiddellijke bijwerkingen. Gedurende zeven dagen na elke vaccindosis zal actief toezicht worden gehouden op alle deelnemers om informatie te verkrijgen over gevraagde ongewenste voorvallen ("Reactogeniteit"). Op dag 90 ± 7 en 180 ± 7 worden van alle deelnemers telefonisch veiligheidsgegevens verzameld.