Klinisk forsøg, der undersøger den kemoterapeutiske forbindelse Treosulfan (Treosul® Ideogen) hos myelompatienter (TreoMel)

Baggrund og begrundelse:

På grund af demografiske ændringer udøver myelomatose med dets foretrukne manifestation i den ældre befolkning stigende forekomst på verdensplan. Siden årtier har autolog stamcelletransplantation (ASCT) efter højdosis kemoterapi (HDCT) med melphalan været standard første-line konsolideringsmulighed for patienter med myelomatose, der anses for egnet til denne tilgang. Ikke desto mindre er efterfølgende tilbagefald på trods af denne intensive behandling uundgåelig hos de fleste myelompatienter, hvilket understreger det udækkede kliniske behov for forbedrede konditioneringsstrategier for yderligere at forstærke effekten af ​​HDCT-behandling.

Inselspital i Bern repræsenterer et af de største europæiske centre for autolog stamcelletransplantation (ASCT) hos myelom-, lymfom- og leukæmipatienter, og det er det største center i Schweiz for ASCT, med mere end 150 ASCT udført årligt. Parallelt hermed har transplantationsteamet på Inselspital en dedikeret historie med kliniske forsøg, der sigter mod yderligere at forbedre tolerancen og effektiviteten af ​​HDCT med ASCT.

I et tidligere randomiseret fase 2-studie udført på afdelingen for medicinsk onkologi på Inselspital er kombinationen af ​​den cytotoksiske forbindelse bendamustin ud over standard melphalan-dosis som et nyt HDCT-regime før autolog transplantation hos 120 myelompatienter blevet undersøgt og etableret. Denne tilgang var vellykket med hensyn til øget anti-myelomeffektivitet, men nefrotoksiciteten af ​​højdosis bendamustin var relevant i en signifikant undergruppe af patienter. Denne kendsgerning førte i sidste ende til forslaget om en ny tilgang.

Denne undersøgelse sigter mod at kombinere højdosis melphalan (Melphalan Ideogen) med treosulfan (Treosul® Ideogen), et veletableret bifunktionelt alkyleringsmiddel. Treosulfan har en gunstig toksicitetsprofil, og det anvendes til patienter med akut leukæmi i den allogene transplantation som standardtilgang i et stigende antal centre. Imidlertid har ingen undersøgelse hidtil evalueret treosulfan kombineret med melphalan som højdosis kemoterapi hos patienter med myelomatose. Følgelig er denne tilgang unik og ny hos patienter med myelomatose i autolog transplantation.

Sammenlignet med den nært beslægtede (og mere kendte) forbindelse busulfan, sammenligner treosulfan sig positivt med hensyn til nedsat neurotoksicitet (for busulfan er antiepileptisk profylakse nødvendig), og det forårsager ikke irreversibelt hårtab, som ofte observeres efter busulfanbehandling. Holdet på Inselspital udførte et pilotstudie med 25 patienter med recidiverende myelom, der gennemgår anden-linje HDCT/ASCT-behandling. Treosulfan (14 mg/m2 i.v. på dag -4, -3 og -2) kombineret med standarddosis melphalan (dag -1) havde lovende anti-myelomaktivitet og blev godt tolereret som forventet fra de tidligere undersøgelser. Standardiseret måling af treosulfan-serumniveauer ved massespektrometri (Metabolomics, University Institute of Clinical Chemistry, Inselspital Bern) hos disse patienter viste konsistente farmakokinetiske profiler med topniveauer inden for det terapeutiske område og med lave interindividuelle forskelle. Som følge heraf var der ikke behov for ændringer af treosulfan-doseringen under disse indledende erfaringer. Med det kliniske forsøg, der er skitseret i denne protokol, sigter studieholdet på at få indsigt i brugen af ​​treosulfan som en del af højdosis kemoterapi-regimet før ASCT hos myelompatienter. Studiet vil blive udført som et åbent, randomiseret fase 2-studie, der involverer flere rekrutterende regionale schweiziske centre, hvor alle højdosisbehandlinger udføres på universitetshospitalet Inselspital Bern. Patienterne vil først gennemgå standardiseret induktionsterapi (f.eks. VRD-regime, med eller uden Daratumumab), efterfulgt af en 1:1 randomisering til to behandlingsarme:

Arm B, den eksperimentelle ("TreoMel") arm, kombinerer treosulfan efter tre dage ved 14 g/m2 efterfulgt af 200 mg/m2 melphalan givet på to dage ved 100 mg/m2. Arm A, standardarmen, omfatter standard 200 mg/m2 melphalan ("Mel"), opdelt i to dage à 100 mg/m2.

Stamcelletransplantationen er identisk i begge arme, og det samme er behandlingen efter transplantationen.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <50 ml/min og ≥ 35 ml/min) vil den totale dosis melphalan blive sænket til 140 mg/m2, opdelt i to doser på 70 mg/m2. Treosulfan vil blive indgivet i en dosis på 14 mg/m2 i.v. på dag -5, -4 og -3 i arm A ("TreoMel"). De autologe celler vil blive transfunderet på dag 0.

Patienterne vil blive stratificeret 1) i henhold til myelomremissionsstatus som vurderet ud fra den sidst tilgængelige remissionsstatus: komplet (CR) og meget god delvis remission (VGPR) versus delvis remission (PR), minimal remission (MR), ingen ændring ( NC) og progressiv sygdom (PD); og 2) i henhold til nyrefunktion: Nyrefunktion: kreatininclearance ≥ 50 ml/min versus < 50 ml/min.

Baseret på en tidligere kohorte på 122 myelompatienter på Inselspital (2010-2013) forventes en CR1-rate i standardarmen (Mel) på 50 %.

Det primære endepunkt er at vise en forbedring af CR-frekvensen efter ASCT (før påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling) i standardarm A med kun melphalan ("Mel") fra 50 % til 65 % i den eksperimentelle arm B, der kombinerer treosulfan og melphalan ( "TreoMel").

Derfor anses undersøgelsen for at være vellykket, hvis den eksperimentelle treosulfan/melphalan-arm er overlegen med 15 % point. Med en statistisk styrke på 80 % og ensidet signifikansniveau på 5 % kræves der 60 patienter til hver kohorte A og B. Det samlede antal patienter, der er nødvendige for forsøget, udgør således 120 patienter. Da det årlige antal myelompatienter, der gennemgår HDCT/ASCT-behandling på Inselspital Bern, er tæt på 80 patienter, synes rekruttering af et tilstrækkeligt antal patienter i den planlagte undersøgelsesvarighed på 36 måneder mulig.

Patienter kan inkluderes med en diagnose af myelomatose efter standard første-linje induktionsterapi, som almindeligvis er VRD-regimet med eller uden yderligere daratumumab. I tilfælde af refraktær myelom kan en eller flere yderligere alternative induktionsregimer anvendes før undersøgelsesbehandlingen. Yderligere forudsætninger er klinisk egnethed til HDCT/ASCT og alder på mindst 18 år, ECOG mindre end 3 og kreatininclearance på mindst 35 ml/min eller mere (for yderligere inkl./ekskl. kriterier se hele protokollen).

Målingen af ​​studiets endepunkter vil være som følger: Primært endepunkt er den fuldstændige remission (CR) rate efter ASCT (før påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling) efter måling af myelomparametre i det perifere blod inklusive M-gradient, kvantitative immunoglobuliner, kappa /lambda let kæde forhold og immunfiksering. Sekundære endepunkter er: tid til neutrofil- og trombocyttransplantation, progressionsfri og samlet overlevelse, toksiciteter, infektiøse komplikationer, indlæggelsesvarighed, minimal restsygdomsbelastning (MRD) bestemt ved næste generations immunfænotypning. Treosulfan serumniveauer vil blive vurderet ved farmakokinetisk lægemiddelovervågning baseret på massespektrometri. Knoglemarvspunktion til at definere responset vil blive udført hos alle patienter efter neutrofil indplantning før hospitalsudskrivning omkring 15 dage efter ASCT. Knoglemarvsanalyser omfatter cytomorfologi, histopatologi og flowcytometri ved et følsomhedsniveau på 10(-5) til MRD-vurdering.

Forsøget vil blive udført på Onkologisk Afdeling på Inselspital, Universitetshospitalet Bern. CTU ved universitetet i Bern vil udføre overvågningen af ​​undersøgelsen på stedet.