Klinisk prövning som undersöker den kemoterapeutiska föreningen Treosulfan (Treosul® Ideogen) hos myelompatienter (TreoMel)

Bakgrund och motivering:

På grund av demografiska förändringar utövar multipelt myelom med dess preferentiella manifestation i den äldre befolkningen ökande förekomst över hela världen. Sedan decennier har autolog stamcellstransplantation (ASCT) efter högdoskemoterapi (HDCT) med melfalan varit standardalternativet för förstahandskonsolidering för patienter med multipelt myelom som anses lämpligt för detta tillvägagångssätt. Ändå är efterföljande återfall trots denna intensiva behandling oundvikligt hos de flesta myelompatienter, vilket understryker det otillfredsställda kliniska behovet av förbättrade konditioneringsstrategier för att ytterligare förbättra effekten av HDCT-behandling.

Inselspital i Bern representerar ett av de största europeiska centra för autolog stamcellstransplantation (ASCT) hos myelom-, lymfom- och leukemipatienter, och det är det största centret i Schweiz för ASCT, med mer än 150 ASCT som utförs årligen. Parallellt har transplantationsteamet på Inselspital en dedikerad historia av kliniska prövningar som syftar till att ytterligare förbättra toleransen och effekten av HDCT med ASCT.

I en tidigare randomiserad fas 2-studie utförd vid avdelningen för medicinsk onkologi på Inselspital har kombinationen av den cytotoxiska föreningen bendamustin utöver standarddosen melfalan som en ny HDCT-regim före autolog transplantation hos 120 myelompatienter undersökts och etablerats. Detta tillvägagångssätt var framgångsrikt i termer av ökad effekt mot myelom, men nefrotoxiciteten för höga doser bendamustin var relevant i en betydande delmängd av patienter. Detta faktum ledde slutligen till förslaget om ett nytt tillvägagångssätt.

Föreliggande studie syftar till att kombinera högdos melfalan (Melphalan Ideogen) med treosulfan (Treosul® Ideogen), ett väletablerat bifunktionellt alkyleringsmedel. Treosulfan har en gynnsam toxicitetsprofil, och det används till patienter med akut leukemi vid allogen transplantation som standardmetod på ett ökande antal centra. Ingen studie hittills har dock utvärderat treosulfan i kombination med melfalan som högdos kemoterapi hos patienter med multipelt myelom. Följaktligen är detta tillvägagångssätt unikt och nytt hos patienter med multipelt myelom vid autolog transplantation.

Jämfört med den närbesläktade (och mer kända) föreningen busulfan, jämför treosulfan positivt vad gäller minskad neurotoxicitet (för busulfan är antiepileptisk profylax nödvändig), och det orsakar inte irreversibelt håravfall, vilket ofta observeras efter busulfanbehandling. Teamet vid Inselspital utförde en pilotstudie på 25 patienter med återfall i myelom som genomgick andra linjens HDCT/ASCT-behandling. Treosulfan (14 mg/m2 i.v. dag -4, -3 och -2) i kombination med standarddos melfalan (dag -1) hade lovande antimyelomaktivitet och tolererades väl som förväntat från tidigare studier. Standardiserad mätning av treosulfanserumnivåer med masspektrometri (Metabolomics, University Institute of Clinical Chemistry, Inselspital Bern) hos dessa patienter visade konsekventa farmakokinetiska profiler med toppnivåer inom det terapeutiska området och med låga interindividuella skillnader. Följaktligen behövdes inga modifieringar av treosulfandosen under dessa initiala erfarenheter. Med den kliniska prövningen som beskrivs i detta protokoll, strävar studiegruppen efter att få insikter i användningen av treosulfan som en del av högdos kemoterapiregimen före ASCT hos myelompatienter. Studien kommer att utföras som en öppen, randomiserad fas 2-studie, som involverar flera rekryterande regionala schweiziska centra, där alla högdosbehandlingar utförs på universitetssjukhuset Inselspital Bern. Patienterna kommer först att genomgå standardiserad induktionsterapi (t. VRD-regim, med eller utan Daratumumab), följt av en 1:1 randomisering till två behandlingsarmar:

Arm B, den experimentella ("TreoMel") armen, kombinerar treosulfan vid tre dagar vid 14 g/m2 följt av 200 mg/m2 melfalan som ges på två dagar vid 100 mg/m2. Arm A, standardarmen, innehåller standard 200 mg/m2 melfalan ("Mel"), uppdelad på två dagar à 100 mg/m2.

Stamcellstransplantationen är identisk i båda armarna, liksom hanteringen efter transplantationen.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min och ≥ 35 ml/min) kommer den totala dosen av melfalan att sänkas till 140 mg/m2, uppdelad i två doser på 70 mg/m2. Treosulfan kommer att administreras i en dos på 14 mg/m2 i.v. på dagarna -5, -4 och -3 i arm A ("TreoMel"). De autologa cellerna kommer att transfunderas på dag 0.

Patienterna kommer att stratifieras 1) enligt myelomremissionsstatus som bedömts baserat på den senaste tillgängliga remissionsstatusen: fullständig (CR) och mycket god partiell remission (VGPR) kontra partiell remission (PR), minimal remission (MR), ingen förändring ( NC) och progressiv sjukdom (PD); och 2) beroende på njurfunktion: Njurfunktion: kreatininclearance ≥ 50 ml/min kontra < 50 ml/min.

Baserat på en tidigare kohort av 122 myelompatienter vid Inselspital (2010-2013), förväntas en CR1-frekvens i standardarmen (Mel) på 50 %.

Det primära effektmåttet är att visa en förbättring av CR-frekvensen efter ASCT (före initiering av underhållsbehandling) i standardarm A med endast melfalan ("Mel") från 50 % till 65 % i experimentarm B som kombinerar treosulfan och melfalan ( "TreoMel").

Därför anses studien vara framgångsrik om den experimentella treosulfan/melphalan-armen är överlägsen med 15 % poäng. Med en statistisk styrka på 80 % och ensidig signifikansnivå på 5 % krävs 60 patienter för vardera kohorterna A och B. Det totala antalet patienter som behövs för prövningen uppgår således till 120 patienter. Eftersom det årliga antalet myelompatienter som genomgår HDCT/ASCT-behandling på Inselspital Bern är nära 80 patienter, verkar rekryteringen av ett tillräckligt antal patienter under den planerade studielängden på 36 månader möjlig.

Patienter kan inkluderas med en diagnos av multipelt myelom efter standardinduktionsbehandling av första linjen, vanligtvis VRD-kuren med eller utan ytterligare daratumumab. Vid refraktärt myelom kan ytterligare en eller flera alternativa induktionsregimer tillämpas före studiebehandlingen. Ytterligare förutsättningar är klinisk lämplighet för HDCT/ASCT och ålder på minst 18 år, ECOG mindre än 3 och kreatininclearance på minst 35 ml/min eller mer (för ytterligare inkl./exkl. kriterier se hela protokollet).

Mätningen av studiens endpoints kommer att vara som följer: Primär endpoint är den fullständiga remissionshastigheten (CR) efter ASCT (före initiering av underhållsbehandling) efter mätning av myelomparametrar i det perifera blodet inklusive M-gradient, kvantitativa immunglobuliner, kappa /lambda lätt kedjeförhållande och immunfixering. Sekundära endpoints är: tid till neutrofil- och trombocyttransplantation, progressionsfri och total överlevnad, toxicitet, infektionskomplikationer, sjukhusvistelsevaraktighet, minimal resterande sjukdomsbelastning (MRD) bestäms av nästa generations immunfenotypning. Treosulfanserumnivåer kommer att bedömas genom farmakokinetisk läkemedelsövervakning baserat på masspektrometri. Benmärgspunktion för att definiera svaret kommer att utföras hos alla patienter efter neutrofiltransplantation före sjukhusutskrivning cirka 15 dagar efter ASCT. Benmärgsanalyser omfattar cytomorfologi, histopatologi och flödescytometri vid en känslighetsnivå på 10(-5) för MRD-bedömning.

Försöket kommer att utföras på Onkologiska avdelningen vid Inselspital, Universitetssjukhuset Bern. CTU vid universitetet i Bern kommer att utföra övervakningen på plats av studien.