Empagliflozin i ESKD - A Feasibility Study

Forekomsten af ​​nyresygdom i slutstadiet (ESKD) i USA er blandt de højeste i verden. ESKD er den sidste fase af kronisk nyresygdom, når nyrerne fungerer under 10-15 % af normal kapacitet, og patienten er i dialyse. Ifølge US Renal Data System (USRDS) startede 120.834 personer i dialyse, og næsten 524.000 mennesker levede på dialyse i 2017.1 Selvom fremskridt inden for teknologi og generel lægebehandling har ført til et beskedent fald i dødeligheden blandt dialysepatienter, forbliver deres dødelighed ekstremt høj på ca. 16,5 pr. 100 patientår. Den største dødsårsag blandt dialysepatienter er hjerte-kar-sygdomme (CVD), der tegner sig for næsten 45 % af dødsfaldene. Desværre har etablerede terapier til forebyggelse af CVD i den generelle befolkning, såsom renin-angiotensin-systemhæmmere eller statiner, ikke vist sig at være effektive i dialysepopulationen.

Sodium-glucose transporter type 2 (SGLT2) hæmmere er oprindeligt godkendt af FDA til behandling af type 2 diabetes. SGLT2 er lokaliseret til børstekanten af ​​den tidlige proksimale tubuli, og derfor inducerer SGLT2-hæmmere osmotisk diurese og natriurese, men aktiverer ikke det systemiske renin-angiotensin-aldosteron-system.2 Nylige kliniske forsøg har konsekvent vist deres potente nyre- og kardiovaskulære fordele hos både diabetiske og ikke-diabetiske patienter, hvilket ikke kun kan forklares med deres glukosesænkende og diuretiske egenskaber. Faktisk har diuretika ikke vist sig at reducere kardiovaskulær dødelighed, og sådanne fordele ved SGLT2-hæmmere er tydelige selv blandt ikke-diabetikere.3-5 Deres genbeskyttende effekt strækker sig potentielt til dialysepopulationen, hvor resterende nyrefunktion (RKF) stadig spiller en stor rolle i clearance af opløste stoffer og volumenkontrol og har en stærk sammenhæng med patientresultater.6 Patienter, der bevarer større RKF, kan indtage en mere liberal diæt og have bedre ernæringsstatus, mindre pillebyrde, bedre blodtryk og mindre interdialytisk væsketilvækst med mindre hyppig intradialytisk hypotension, samt større livskvalitet og bedre overlevelse.6 Patofysiologien, der ligger til grund for de kardiovaskulære fordele ved SGLT2-hæmmere, er endnu ikke fuldt belyst, men en nylig in-vitro-undersøgelse indikerer dens direkte virkning på kardiomyocytter. Derfor antager vi, at dialysepatienter også har gavn af SGLT2-hæmmere, selvom de ikke har nogen RKF.

Effekt- og sikkerhedsundersøgelser med SGLT2-hæmmere inkluderede ikke patienter i slutstadiet med nyresygdom (ESKD) i dialyse. Empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin kan påbegyndes, hvis den glomerulære filtrationshastighed er mere end 20-25 ml/min pr. 1,73 m2 og kan fortsættes indtil dialysestart eller nyretransplantation. Fra et farmakokinetisk synspunkt metaboliseres disse SGLT2-hæmmere i vid udstrækning ved glucuronidering til inaktive metabolitter og vil sandsynligvis ikke forårsage dosisafhængig toksicitet selv ved ESKD. Ikke desto mindre er ekstra forsigtighed nødvendig for deres anvendelse i forbindelse med ESKD, fordi SGLT2-hæmmere ikke er godt dialyserbare på grund af store distributionsvolumener og høje proteinbindingshastigheder.

Vores overordnede mål er at udføre et ikke-randomiseret klinisk gennemførlighedsforsøg med empagliflozin i dialysepopulationen for at opnå data, der vil hjælpe med at planlægge fremtidige større kliniske undersøgelser med tilstrækkelig kraft. Vi planlægger at indskrive i alt 24 dialysepatienter (18 patienter i hæmodialyse og 6 patienter i peritonealdialyse). Efter en måned af indkøringsperioden vil deltagerne tage oral empagliflozin i 3 måneder.

*Hæmodialyse er en form for nyreerstatningsterapi, der bruger et eksternt filter (dialysator) til at fjerne affald fra blodbanen. Peritonealdialyse bruger bughinden som et filter til at fjerne affald.