Empagliflozin in ESKD - Uno studio di fattibilità

L'incidenza della malattia renale allo stadio terminale (ESKD) negli Stati Uniti è tra le più alte al mondo. L'ESKD è l'ultima fase della malattia renale cronica quando i reni funzionano al di sotto del 10-15% della capacità normale e il paziente è in dialisi. Secondo lo US Renal Data System (USRDS), 120.834 persone hanno iniziato la dialisi e quasi 524.000 persone vivevano in dialisi nel 2017.1 Sebbene il progresso della tecnologia e dell'assistenza medica generale abbia portato a una modesta diminuzione della mortalità tra i pazienti in dialisi, il loro tasso di mortalità rimane estremamente elevato, pari a circa 16,5 per 100 anni-paziente. La principale causa di morte tra i pazienti in dialisi è la malattia cardiovascolare (CVD), che rappresenta quasi il 45% dei decessi. Sfortunatamente, le terapie consolidate per prevenire l'incidenza di CVD nella popolazione generale, come gli inibitori del sistema renina-angiotensina o le statine, non si sono dimostrate efficaci nella popolazione in dialisi.

Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) sono stati originariamente approvati dalla FDA per il trattamento del diabete di tipo 2. SGLT2 è localizzato sull'orletto a spazzola del tubulo prossimale iniziale e, quindi, gli inibitori di SGLT2 inducono diuresi osmotica e natriuresi ma non attivano il sistema sistemico renina-angiotensina-aldosterone.2 Recenti studi clinici hanno costantemente dimostrato i loro potenti benefici renali e cardiovascolari sia nei pazienti diabetici che non diabetici, che non possono essere spiegati solo dalle loro proprietà ipoglicemizzanti e diuretiche. Infatti, i diuretici non hanno dimostrato di ridurre la mortalità cardiovascolare e tali benefici degli inibitori SGLT2 sono evidenti anche tra le popolazioni non diabetiche.3-5 Il loro effetto nefroprotettivo si estende potenzialmente alla popolazione in dialisi dove la funzione renale residua (RKF) svolge ancora un ruolo importante nella clearance dei soluti e nel controllo del volume e ha una forte associazione con gli esiti dei pazienti.6 I pazienti che mantengono un RKF maggiore possono consumare una dieta più liberale e avere uno stato nutrizionale migliore, meno carico di pillole, una migliore pressione sanguigna e un minore guadagno di liquidi interdialitici con ipotensione intradialitica meno frequente, nonché una maggiore qualità della vita e una migliore sopravvivenza.6 La fisiopatologia alla base dei benefici cardiovascolari degli inibitori SGLT2 deve ancora essere completamente chiarita, ma recenti studi in vitro indicano i suoi effetti diretti sui cardiomiociti. Pertanto, ipotizziamo che anche i pazienti in dialisi traggano beneficio dagli inibitori SGLT2 anche se non hanno RKF.

Gli studi di efficacia e sicurezza con inibitori SGLT2 non hanno arruolato pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESKD) in dialisi. Empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin possono essere iniziati se la velocità di filtrazione glomerulare è superiore a 20-25 mL/min per 1,73 m2 e possono essere proseguiti fino all'inizio della dialisi o al trapianto renale. Da un punto di vista farmacocinetico, questi inibitori SGLT2 sono ampiamente metabolizzati dalla glucuronidazione in metaboliti inattivi e non è probabile che causino tossicità dose-dipendente anche nell'ESKD. Tuttavia, è necessaria una maggiore cautela per il loro utilizzo nell'ambito dell'ESKD poiché gli inibitori SGLT2 non sono ben dializzabili a causa dei grandi volumi di distribuzione e degli elevati tassi di legame alle proteine.

Il nostro obiettivo generale è condurre uno studio clinico di fattibilità non randomizzato di empagliflozin nella popolazione in dialisi per ottenere dati che aiuteranno a pianificare futuri studi clinici di efficacia più ampi e sufficientemente potenti. Prevediamo di arruolare un totale di 24 pazienti in dialisi (18 pazienti in emodialisi e 6 pazienti in dialisi peritoneale). Dopo un mese del periodo di rodaggio, i partecipanti assumeranno empagliflozin orale per 3 mesi.

*L'emodialisi è una forma di terapia renale sostitutiva che utilizza un filtro esterno (dializzatore) per rimuovere i rifiuti dal flusso sanguigno. La dialisi peritoneale utilizza il peritoneo come filtro per rimuovere i rifiuti.