Empagliflozine dans l'ESKD - Une étude de faisabilité

L'incidence de l'insuffisance rénale terminale (ESKD) aux États-Unis se classe parmi les plus élevées au monde. L'ESKD est la dernière phase de la maladie rénale chronique lorsque les reins fonctionnent en dessous de 10 à 15 % de leur capacité normale et que le patient est sous dialyse. Selon le US Renal Data System (USRDS), 120 834 personnes ont commencé la dialyse et près de 524 000 personnes vivaient sous dialyse en 2017.1 Bien que les progrès de la technologie et des soins médicaux généraux aient entraîné une légère diminution de la mortalité chez les patients dialysés, leur taux de mortalité reste extrêmement élevé, à environ 16,5 pour 100 années-patients. La principale cause de décès chez les patients dialysés est la maladie cardiovasculaire (MCV), qui représente près de 45 % des décès. Malheureusement, les thérapies établies pour prévenir les MCV incidentes dans la population générale, telles que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine ou les statines, ne se sont pas avérées efficaces dans la population dialysée.

Les inhibiteurs du transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) sont initialement approuvés par la FDA pour le traitement du diabète de type 2. Le SGLT2 est localisé sur la bordure en brosse du tubule proximal précoce et, par conséquent, les inhibiteurs du SGLT2 induisent une diurèse osmotique et une natriurèse mais n'activent pas le système systémique rénine-angiotensine-aldostérone.2 Des essais cliniques récents ont constamment montré leurs puissants bienfaits rénaux et cardiovasculaires chez les patients diabétiques et non diabétiques, qui ne peuvent s'expliquer uniquement par leurs propriétés hypoglycémiantes et diurétiques. En fait, il n'a pas été démontré que les diurétiques réduisent la mortalité cardiovasculaire et les avantages des inhibiteurs du SGLT2 sont clairs, même parmi les populations non diabétiques.3-5 Leur effet rénoprotecteur s'étend potentiellement à la population dialysée où la fonction rénale résiduelle (RKF) joue toujours un rôle majeur dans la clairance des solutés et le contrôle du volume et a une forte association avec les résultats des patients.6 Les patients qui conservent une plus grande RKF peuvent consommer un régime plus libéral et avoir un meilleur état nutritionnel, moins de pilules, une meilleure tension artérielle et moins de gain de liquide interdialytique avec une hypotension intradialytique moins fréquente, ainsi qu'une meilleure qualité de vie et une meilleure survie.6 La physiopathologie sous-jacente aux avantages cardiovasculaires des inhibiteurs du SGLT2 n'est pas encore complètement élucidée, mais une récente étude in vitro indique ses effets directs sur les cardiomyocytes. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que les patients dialysés bénéficient également des inhibiteurs du SGLT2 même s'ils n'ont pas de RKF.

Les études d'efficacité et d'innocuité avec les inhibiteurs du SGLT2 n'ont pas recruté de patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESKD) sous dialyse. L'empagliflozine, la canagliflozine et la dapagliflozine peuvent être démarrées si le débit de filtration glomérulaire est supérieur à 20-25 ml/min par 1,73 m2 et peuvent être poursuivies jusqu'au début de la dialyse ou à la transplantation rénale. D'un point de vue pharmacocinétique, ces inhibiteurs du SGLT2 sont largement métabolisés par glucuronidation en métabolites inactifs et ne sont pas susceptibles de provoquer une toxicité dose-dépendante, même dans l'ESKD. Néanmoins, une prudence supplémentaire est nécessaire pour leur utilisation dans le cadre de l'ESKD car les inhibiteurs du SGLT2 ne sont pas bien dialysables en raison des volumes de distribution importants et des taux de liaison protéique élevés.

Notre objectif global est de mener un essai clinique de faisabilité non randomisé sur l'empagliflozine dans la population dialysée afin d'obtenir des données qui aideront à planifier de futurs essais cliniques d'efficacité plus importants et suffisamment puissants. Nous prévoyons d'inscrire un total de 24 patients dialysés (18 patients sous hémodialyse et 6 patients sous dialyse péritonéale). Après un mois de la période de rodage, les participants prendront de l'empagliflozine par voie orale pendant 3 mois.

*L'hémodialyse est une forme de thérapie de remplacement rénal qui utilise un filtre externe (dialyseur) pour éliminer les déchets de la circulation sanguine. La dialyse péritonéale utilise le péritoine comme filtre pour éliminer les déchets.