Empagliflozin i ESKD - A Feasibility Study

Incidensen av njursjukdom i slutstadiet (ESKD) i USA rankas bland de högsta i världen. ESKD är den sista fasen av kronisk njursjukdom när njurarna fungerar under 10-15 % av normal kapacitet och patienten är i dialys. Enligt US Renal Data System (USRDS) påbörjade 120 834 personer dialys och nästan 524 000 personer levde på dialys 2017.1 Även om framsteg inom teknik och allmän medicinsk vård har lett till en blygsam minskning av dödligheten bland dialyspatienter, är deras dödlighet fortfarande extremt hög, cirka 16,5 per 100 patientår. Den vanligaste dödsorsaken bland dialyspatienter är hjärt-kärlsjukdom (CVD), som står för nästan 45 % av dödsfallen. Tyvärr har etablerade terapier för att förhindra incidenter av hjärt-kärlsjukdom i den allmänna befolkningen, såsom renin-angiotensinsystemhämmare eller statiner, inte visat sig vara effektiva i dialyspopulationen.

Natrium-glukostransportör typ 2 (SGLT2)-hämmare är ursprungligen godkända av FDA för behandling av typ 2-diabetes. SGLT2 är lokaliserat till borstkanten av den tidiga proximala tubuli, och därför inducerar SGLT2-hämmare osmotisk diures och natriures men aktiverar inte det systemiska renin-angiotensin-aldosteronsystemet.2 Nyligen genomförda kliniska prövningar har konsekvent visat deras potenta njur- och kardiovaskulära fördelar hos både diabetes- och icke-diabetespatienter, vilket inte kan förklaras endast av deras glukossänkande och diuretiska egenskaper. I själva verket har diuretika inte visat sig minska kardiovaskulär dödlighet och sådana fördelar med SGLT2-hämmare är tydliga även bland icke-diabetespopulationer.3-5 Deras återskyddande effekt sträcker sig potentiellt till dialyspopulationen där kvarvarande njurfunktion (RKF) fortfarande spelar en viktig roll i clearance av lösta ämnen och volymkontroll och har ett starkt samband med patientresultat.6 Patienter som behåller större RKF kan konsumera en mer liberal kost och ha bättre näringsstatus, mindre p-piller, bättre blodtryck och mindre interdialytisk vätskeökning med mindre frekvent intradialytisk hypotoni, samt högre livskvalitet och bättre överlevnad.6 Patofysiologin bakom de kardiovaskulära fördelarna med SGLT2-hämmare är ännu inte helt klarlagda, men en nyligen genomförd in vitro-studie indikerar dess direkta effekter på kardiomyocyter. Därför antar vi att dialyspatienter också har nytta av SGLT2-hämmare även om de inte har någon RKF.

Effekt- och säkerhetsstudier med SGLT2-hämmare inkluderade inte patienter i slutstadiet med njursjukdom (ESKD) i dialys. Empagliflozin, kanagliflozin och dapagliflozin kan påbörjas om den glomerulära filtrationshastigheten är mer än 20-25 ml/min per 1,73 m2 och kan fortsätta tills dialys påbörjas eller njurtransplantation. Ur farmakokinetisk synvinkel metaboliseras dessa SGLT2-hämmare i stor utsträckning genom glukuronidering till inaktiva metaboliter och kommer sannolikt inte att orsaka dosberoende toxicitet även vid ESKD. Ändå är extra försiktighet nödvändig för användningen av dem i samband med ESKD eftersom SGLT2-hämmare inte är väl dialyserbara på grund av stora distributionsvolymer och höga proteinbindningshastigheter.

Vårt övergripande mål är att genomföra en icke-randomiserad klinisk genomförbarhetsprövning av empagliflozin i dialyspopulationen för att erhålla data som hjälper till att planera framtida större kliniska prövningar med tillräckligt kraftfull effekt. Vi planerar att registrera totalt 24 dialyspatienter (18 patienter i hemodialys och 6 patienter i peritonealdialys). Efter en månad av inkörningsperioden kommer deltagarna att ta oralt empagliflozin under 3 månader.

*Hemodialys är en form av njurersättningsterapi som använder ett externt filter (dialysator) för att avlägsna avfall från blodomloppet. Peritonealdialys använder bukhinnan som ett filter för att ta bort avfall.