Empagliflozin i ESKD - En mulighetsstudie

Forekomsten av sluttstadium nyresykdom (ESKD) i USA er blant de høyeste i verden. ESKD er siste fase av kronisk nyresykdom når nyrene fungerer under 10-15 % av normal kapasitet, og pasienten er i dialyse. I følge US Renal Data System (USRDS) startet 120 834 personer dialyse og nesten 524 000 mennesker levde på dialyse i 2017.1 Selv om fremskritt innen teknologi og generell medisinsk behandling har ført til en beskjeden nedgang i dødeligheten blant dialysepasienter, forblir deres dødelighet ekstremt høy på omtrent 16,5 per 100 pasientår. Den ledende dødsårsaken blant dialysepasienter er kardiovaskulær sykdom (CVD), som står for nesten 45 % av dødsfallene. Dessverre har etablerte terapier for å forhindre hendelse av CVD i den generelle befolkningen, slik som renin-angiotensin-systemhemmere eller statiner, ikke vist seg å være effektive i dialysepopulasjonen.

Sodium-glukose transporter type 2 (SGLT2) hemmere er opprinnelig godkjent av FDA for behandling av type 2 diabetes. SGLT2 er lokalisert til børstekanten til den tidlige proksimale tubuli, og derfor induserer SGLT2-hemmere osmotisk diurese og natriurese, men aktiverer ikke det systemiske renin-angiotensin-aldosteron-systemet.2 Nyere kliniske studier har konsekvent vist deres potente nyre- og kardiovaskulære fordeler hos både diabetiske og ikke-diabetespasienter, noe som ikke kan forklares bare med deres glukosesenkende og diuretiske egenskaper. Faktisk har diuretika ikke vist seg å redusere kardiovaskulær dødelighet, og slike fordeler med SGLT2-hemmere er klare selv blant ikke-diabetikere.3-5 Deres renobeskyttende effekt strekker seg potensielt til dialysepopulasjonen der gjenværende nyrefunksjon (RKF) fortsatt spiller en stor rolle i oppløst stoff-clearance og volumkontroll og har en sterk assosiasjon med pasientresultater.6 Pasienter som beholder større RKF kan innta et mer liberalt kosthold og ha bedre ernæringsstatus, mindre pillebelastning, bedre blodtrykk og mindre interdialytisk væskeøkning med mindre hyppig intradialytisk hypotensjon, samt større livskvalitet og bedre overlevelse.6 Patofysiologien som ligger til grunn for de kardiovaskulære fordelene med SGLT2-hemmere er ennå ikke fullstendig belyst, men nyere in vitro-studier indikerer dens direkte effekter på kardiomyocytter. Derfor antar vi at dialysepasienter også har nytte av SGLT2-hemmere selv om de ikke har noen RKF.

Effekt- og sikkerhetsstudier med SGLT2-hemmere inkluderte ikke pasienter med sluttstadium nyresykdom (ESKD) i dialyse. Empagliflozin, kanagliflozin og dapagliflozin kan startes hvis den glomerulære filtrasjonshastigheten er mer enn 20-25 ml/min per 1,73 m2 og kan fortsettes til dialysestart eller nyretransplantasjon. Fra et farmakokinetikkstandpunkt metaboliseres disse SGLT2-hemmerne i stor grad ved glukuronidering til inaktive metabolitter, og vil sannsynligvis ikke forårsake doseavhengig toksisitet selv ved ESKD. Ikke desto mindre er det nødvendig med ekstra forsiktighet ved bruk av dem i sammenheng med ESKD fordi SGLT2-hemmere ikke er godt dialyserbare på grunn av store distribusjonsvolumer og høye proteinbindingshastigheter.

Vårt overordnede mål er å gjennomføre en ikke-randomisert klinisk gjennomførbarhetsstudie av empagliflozin i dialysepopulasjonen for å skaffe data som vil hjelpe til med å planlegge fremtidige større kliniske studier med tilstrekkelig kraft. Vi planlegger å melde inn totalt 24 dialysepasienter (18 pasienter i hemodialyse og 6 pasienter i peritonealdialyse). Etter en måned av innkjøringsperioden vil deltakerne ta oral empagliflozin i 3 måneder.

*Hemodialyse er en form for nyreerstatningsterapi som bruker et eksternt filter (dialysator) for å fjerne avfall fra blodet. Peritonealdialyse bruker bukhinnen som et filter for å fjerne avfall.