Empagliflozine in ESKD - een haalbaarheidsstudie

De incidentie van nierziekte in het eindstadium (ESKD) in de VS behoort tot de hoogste ter wereld. ESKD is de laatste fase van chronische nierziekte wanneer de nieren minder dan 10-15% van de normale capaciteit functioneren en de patiënt dialyse ondergaat. Volgens het US Renal Data System (USRDS) begonnen in 2017 120.834 personen met dialyse en leefden bijna 524.000 mensen van dialyse.1 Hoewel vooruitgang in technologie en huisartsgeneeskunde heeft geleid tot een bescheiden daling van de sterfte onder dialysepatiënten, blijft hun sterftecijfer met ongeveer 16,5 per 100 patiëntjaren extreem hoog. De belangrijkste doodsoorzaak onder dialysepatiënten is hart- en vaatziekten (HVZ), goed voor bijna 45% van de sterfgevallen. Helaas is niet aangetoond dat gevestigde therapieën om incidente HVZ in de algemene bevolking te voorkomen, zoals renine-angiotensinesysteemremmers of statines, effectief zijn in de dialysepopulatie.

Sodium-glucose transporter type 2 (SGLT2)-remmers zijn oorspronkelijk goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van diabetes type 2. SGLT2 is gelokaliseerd aan de borstelgrens van de vroege proximale tubulus, en daarom induceren SGLT2-remmers osmotische diurese en natriurese, maar activeren ze niet het systemische renine-angiotensine-aldosteronsysteem.2 Recente klinische onderzoeken hebben consequent hun krachtige renale en cardiovasculaire voordelen aangetoond bij zowel diabetische als niet-diabetische patiënten, die niet alleen kunnen worden verklaard door hun glucoseverlagende en diuretische eigenschappen. Het is zelfs niet aangetoond dat diuretica de cardiovasculaire mortaliteit verminderen en dergelijke voordelen van SGLT2-remmers zijn duidelijk, zelfs bij niet-diabetische populaties.3-5 Hun renoprotectieve effect strekt zich mogelijk uit tot de dialysepopulatie waar residuele nierfunctie (RKF) nog steeds een belangrijke rol speelt bij de klaring van opgeloste stoffen en volumecontrole en een sterke associatie heeft met patiëntresultaten.6 Patiënten die een grotere RKF behouden, kunnen een meer liberaal dieet gebruiken en hebben een betere voedingsstatus, minder pillast, betere bloeddruk en minder interdialytische vochttoename met minder frequente intradialytische hypotensie, evenals een hogere kwaliteit van leven en een betere overleving.6 De pathofysiologie die ten grondslag ligt aan de cardiovasculaire voordelen van SGLT2-remmers moet nog volledig worden opgehelderd, maar recente in-vitro-onderzoeken wijzen op de directe effecten ervan op cardiomyocyten. Daarom veronderstellen we dat dialysepatiënten ook baat hebben bij SGLT2-remmers, zelfs als ze geen RKF hebben.

In werkzaamheids- en veiligheidsonderzoeken met SGLT2-remmers werden geen patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESKD) ingeschreven voor dialyse. Empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine kunnen worden gestart als de glomerulaire filtratiesnelheid hoger is dan 20-25 ml/min per 1,73 m2 en kunnen worden voortgezet tot de start van dialyse of niertransplantatie. Vanuit farmacokinetisch oogpunt worden die SGLT2-remmers uitgebreid gemetaboliseerd door glucuronidatie tot inactieve metabolieten, en zullen ze waarschijnlijk geen dosisafhankelijke toxiciteit veroorzaken, zelfs niet bij ESKD. Desalniettemin is extra voorzichtigheid geboden bij het gebruik ervan in de setting van ESKD, omdat SGLT2-remmers niet goed dialyseerbaar zijn vanwege grote distributievolumes en hoge eiwitbindingssnelheden.

Ons algemene doel is om een ​​niet-gerandomiseerde klinische haalbaarheidsstudie van empagliflozine in de dialysepopulatie uit te voeren om gegevens te verkrijgen die zullen helpen bij het plannen van toekomstige grotere, voldoende krachtige klinische onderzoeken naar werkzaamheid. We zijn van plan om in totaal 24 dialysepatiënten in te schrijven (18 patiënten op hemodialyse en 6 patiënten op peritoneale dialyse). Na een maand van de inloopperiode nemen de deelnemers gedurende 3 maanden oraal empagliflozine in.

*Hemodialyse is een vorm van nierfunctievervangende therapie waarbij een extern filter (dialysator) wordt gebruikt om afvalstoffen uit de bloedbaan te verwijderen. Bij peritoneale dialyse wordt het peritoneum gebruikt als filter om afvalstoffen te verwijderen.