Empagliflozyna w ESKD – studium wykonalności

Częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek (ESKD) w Stanach Zjednoczonych należy do najwyższych na świecie. ESKD to ostatnia faza przewlekłej choroby nerek, kiedy nerki funkcjonują poniżej 10-15% normalnej pojemności, a pacjent jest dializowany. Według US Renal Data System (USRDS) w 2017 r. 120 834 osób rozpoczęło dializę, a prawie 524 000 osób żyło na dializie.1 Chociaż postęp w technologii i ogólnej opiece medycznej doprowadził do niewielkiego spadku śmiertelności wśród pacjentów dializowanych, ich śmiertelność pozostaje niezwykle wysoka i wynosi około 16,5 na 100 pacjento-lat. Główną przyczyną zgonów wśród dializowanych pacjentów są choroby układu krążenia (CVD), które odpowiadają za prawie 45% zgonów. Niestety, ustalone terapie zapobiegające incydentom CVD w populacji ogólnej, takie jak inhibitory układu renina-angiotensyna lub statyny, nie okazały się skuteczne w populacji dializowanej.

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) zostały pierwotnie zatwierdzone przez FDA do leczenia cukrzycy typu 2. SGLT2 jest zlokalizowany na brzegu szczoteczkowym wczesnych kanalików proksymalnych, dlatego inhibitory SGLT2 indukują diurezę osmotyczną i natriurezę, ale nie aktywują ogólnoustrojowego układu renina-angiotensyna-aldosteron.2 Ostatnie badania kliniczne konsekwentnie wykazały ich silne korzyści dla nerek i układu sercowo-naczyniowego zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy, czego nie można wytłumaczyć jedynie ich właściwościami obniżającymi poziom glukozy i moczopędnymi. W rzeczywistości nie wykazano, aby diuretyki zmniejszały śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, a takie korzyści ze stosowania inhibitorów SGLT2 są oczywiste nawet wśród populacji bez cukrzycy.3-5 Ich działanie ochronne na nerki potencjalnie rozciąga się na populację dializowaną, gdzie resztkowa czynność nerek (RKF) nadal odgrywa główną rolę w klirensie substancji rozpuszczonej i kontroli objętości oraz ma silny związek z wynikami leczenia pacjentów.6 Pacjenci, którzy zachowują większy RKF, mogą stosować bardziej liberalną dietę i mieć lepszy stan odżywienia, mniejsze obciążenie pigułkami, lepsze ciśnienie krwi i mniejszy przyrost płynów między dializami przy rzadszym niedociśnieniu śróddializacyjnym, a także lepszą jakość życia i lepsze przeżycie.6 Patofizjologia leżąca u podstaw korzyści sercowo-naczyniowych inhibitorów SGLT2 nie została jeszcze w pełni wyjaśniona, ale ostatnie badania in vitro wskazują na bezpośredni wpływ inhibitorów SGLT2 na kardiomiocyty. Dlatego stawiamy hipotezę, że pacjenci dializowani również odnoszą korzyści z inhibitorów SGLT2, nawet jeśli nie mają żadnego RKF.

Badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania inhibitorów SGLT2 nie obejmowały pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESKD) poddawanych dializie. Empagliflozynę, kanagliflozynę i dapagliflozynę można rozpocząć, jeśli szybkość przesączania kłębuszkowego jest większa niż 20-25 ml/min na 1,73 m2 i można je kontynuować do rozpoczęcia dializy lub przeszczepu nerki. Z punktu widzenia farmakokinetyki, te inhibitory SGLT2 są intensywnie metabolizowane przez glukuronidację do nieaktywnych metabolitów i prawdopodobnie nie powodują zależnej od dawki toksyczności nawet w ESKD. Niemniej jednak konieczna jest szczególna ostrożność przy ich stosowaniu w przypadku ESKD, ponieważ inhibitory SGLT2 nie są dobrze dializowane ze względu na duże objętości dystrybucji i wysokie szybkości wiązania z białkami.

Naszym ogólnym celem jest przeprowadzenie nierandomizowanego badania klinicznego wykonalności empagliflozyny w populacji dializowanej w celu uzyskania danych, które pomogą zaplanować przyszłe większe badania kliniczne skuteczności o wystarczającej mocy. Planujemy zarejestrować łącznie 24 pacjentów dializowanych (18 pacjentów poddawanych hemodializie i 6 pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej). Po miesiącu okresu wstępnego uczestnicy będą przyjmować doustnie empagliflozynę przez 3 miesiące.

*Hemodializa jest formą terapii nerkozastępczej, która wykorzystuje zewnętrzny filtr (dializator) do usuwania produktów przemiany materii z krwioobiegu. Dializa otrzewnowa wykorzystuje otrzewną jako filtr do usuwania odpadów.