Empagliflozin in ESKD – Eine Machbarkeitsstudie

Die Inzidenz von Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD) in den USA gehört zu den höchsten der Welt. ESKD ist die letzte Phase einer chronischen Nierenerkrankung, wenn die Nieren weniger als 10-15 % der normalen Kapazität funktionieren und der Patient dialysepflichtig ist. Laut dem US Renal Data System (USRDS) begannen im Jahr 2017 120.834 Menschen mit der Dialyse und fast 524.000 Menschen lebten von der Dialyse.1 Obwohl der technologische Fortschritt und die allgemeine medizinische Versorgung zu einem leichten Rückgang der Sterblichkeit bei Dialysepatienten geführt haben, bleibt ihre Sterblichkeitsrate mit etwa 16,5 pro 100 Patientenjahre extrem hoch. Die häufigste Todesursache bei Dialysepatienten sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), die für fast 45 % der Todesfälle verantwortlich sind. Leider haben sich etablierte Therapien zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung, wie z. B. Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems oder Statine, in der Dialysepopulation nicht als wirksam erwiesen.

Natrium-Glucose-Transporter Typ 2 (SGLT2)-Inhibitoren sind ursprünglich von der FDA für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. SGLT2 ist am Bürstensaum des frühen proximalen Tubulus lokalisiert, und daher induzieren SGLT2-Inhibitoren osmotische Diurese und Natriurese, aktivieren aber nicht das systemische Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.2 Jüngste klinische Studien haben durchweg ihre starken renalen und kardiovaskulären Vorteile sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern gezeigt, die nicht nur durch ihre blutzuckersenkenden und harntreibenden Eigenschaften erklärt werden können. Tatsächlich wurde nicht gezeigt, dass Diuretika die kardiovaskuläre Sterblichkeit reduzieren, und solche Vorteile von SGLT2-Inhibitoren sind selbst bei nicht-diabetischen Populationen klar.3-5 Ihre renoprotektive Wirkung erstreckt sich möglicherweise auf die Dialysepopulation, wo die Restnierenfunktion (RKF) immer noch eine wichtige Rolle bei der Clearance gelöster Stoffe und der Volumenkontrolle spielt und in starkem Zusammenhang mit den Behandlungsergebnissen steht.6 Patienten, die eine größere RKF beibehalten, können sich freizügiger ernähren und haben einen besseren Ernährungszustand, eine geringere Tablettenlast, einen besseren Blutdruck und eine geringere interdialytische Flüssigkeitszunahme mit seltenerer intradialytischer Hypotonie sowie eine höhere Lebensqualität und ein besseres Überleben.6 Die Pathophysiologie, die den kardiovaskulären Vorteilen von SGLT2-Inhibitoren zugrunde liegt, muss noch vollständig aufgeklärt werden, aber kürzlich durchgeführte In-vitro-Studien weisen auf ihre direkten Auswirkungen auf Kardiomyozyten hin. Daher vermuten wir, dass Dialysepatienten auch ohne RKF von SGLT2-Inhibitoren profitieren.

In Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien mit SGLT2-Inhibitoren wurden keine Dialysepatienten im Endstadium einer Nierenerkrankung (ESKD) aufgenommen. Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin können begonnen werden, wenn die glomeruläre Filtrationsrate mehr als 20-25 ml/min pro 1,73 m2 beträgt, und können bis zum Beginn der Dialyse oder Nierentransplantation fortgesetzt werden. Aus pharmakokinetischer Sicht werden diese SGLT2-Inhibitoren weitgehend durch Glucuronidierung zu inaktiven Metaboliten metabolisiert und verursachen selbst bei ESKD wahrscheinlich keine dosisabhängige Toxizität. Dennoch ist besondere Vorsicht bei der Anwendung bei ESKD geboten, da SGLT2-Inhibitoren aufgrund großer Verteilungsvolumina und hoher Proteinbindungsraten nicht gut dialysierbar sind.

Unser übergeordnetes Ziel ist es, eine nicht-randomisierte klinische Machbarkeitsstudie mit Empagliflozin in der Dialysepopulation durchzuführen, um Daten zu erhalten, die bei der Planung zukünftiger größerer klinischer Wirksamkeitsstudien mit ausreichender Power helfen. Wir planen, insgesamt 24 Dialysepatienten (18 Patienten mit Hämodialyse und 6 Patienten mit Peritonealdialyse) aufzunehmen. Nach einem Monat der Einlaufphase nehmen die Teilnehmer drei Monate lang Empagliflozin oral ein.

* Hämodialyse ist eine Form der Nierenersatztherapie, bei der ein externer Filter (Dialysator) verwendet wird, um Abfallstoffe aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Die Peritonealdialyse nutzt das Peritoneum als Filter, um Abfälle zu entfernen.