Empagliflozina em ESKD - Um Estudo de Viabilidade

A incidência de doença renal terminal (ESKD) nos Estados Unidos está entre as mais altas do mundo. ESKD é a última fase da doença renal crônica quando os rins estão funcionando abaixo de 10-15% da capacidade normal e o paciente está em diálise. De acordo com o US Renal Data System (USRDS), 120.834 indivíduos iniciaram a diálise e quase 524.000 pessoas viviam em diálise em 2017.1 Embora o avanço na tecnologia e nos cuidados médicos gerais tenha levado a uma diminuição modesta na mortalidade entre os pacientes em diálise, sua taxa de mortalidade permanece extremamente alta em aproximadamente 16,5 por 100 pacientes-ano. A principal causa de morte entre os pacientes em diálise é a doença cardiovascular (DCV), responsável por quase 45% das mortes. Infelizmente, terapias estabelecidas para prevenir DCV incidente na população em geral, como inibidores do sistema renina-angiotensina ou estatinas, não demonstraram ser eficazes na população em diálise.

Os inibidores do transportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) foram originalmente aprovados pelo FDA para o tratamento do diabetes tipo 2. O SGLT2 está localizado na borda em escova do túbulo proximal inicial e, portanto, os inibidores do SGLT2 induzem diurese osmótica e natriurese, mas não ativam o sistema renina-angiotensina-aldosterona sistêmico.2 Ensaios clínicos recentes demonstraram consistentemente seus potentes benefícios renais e cardiovasculares em pacientes diabéticos e não diabéticos, que não podem ser explicados apenas por suas propriedades hipoglicemiantes e diuréticas. Na verdade, os diuréticos não demonstraram reduzir a mortalidade cardiovascular e tais benefícios dos inibidores de SGLT2 são claros mesmo entre populações não diabéticas.3-5 Seu efeito renoprotetor se estende potencialmente à população em diálise, onde a função renal residual (RKF) ainda desempenha um papel importante na depuração de solutos e controle de volume e tem uma forte associação com os resultados dos pacientes.6 Os pacientes que retêm maior RKF podem consumir uma dieta mais liberal e ter melhor estado nutricional, menos carga de comprimidos, melhor pressão arterial e menor ganho de líquido interdialítico com hipotensão intradialítica menos frequente, bem como maior qualidade de vida e melhor sobrevida.6 A fisiopatologia subjacente aos benefícios cardiovasculares dos inibidores de SGLT2 ainda não foi totalmente elucidada, mas estudos in vitro recentes indicam seus efeitos diretos nos cardiomiócitos. Portanto, levantamos a hipótese de que os pacientes em diálise também se beneficiam dos inibidores de SGLT2, mesmo que não tenham nenhum RKF.

Estudos de eficácia e segurança com inibidores de SGLT2 não envolveram pacientes com doença renal terminal (ESKD) em diálise. Empagliflozina, canagliflozina e dapagliflozina podem ser iniciados se a taxa de filtração glomerular for superior a 20-25 mL/min por 1,73 m2 e podem ser continuados até o início da diálise ou transplante renal. Do ponto de vista farmacocinético, esses inibidores de SGLT2 são extensivamente metabolizados por glucuronidação em metabólitos inativos e não é provável que causem toxicidade dose-dependente, mesmo em ESKD. No entanto, cautela extra é necessária para seu uso no cenário de ESKD porque os inibidores de SGLT2 não são bem dialisáveis ​​devido a grandes volumes de distribuição e altas taxas de ligação às proteínas.

Nosso objetivo geral é conduzir um ensaio clínico de viabilidade não randomizado de empagliflozina na população em diálise para obter dados que ajudarão a planejar futuros ensaios clínicos de eficácia maiores e com poder suficiente. Planejamos inscrever um total de 24 pacientes em diálise (18 pacientes em hemodiálise e 6 pacientes em diálise peritoneal). Após um mês do período inicial, os participantes tomarão empagliflozina oral por 3 meses.

*A hemodiálise é uma forma de terapia renal substitutiva que utiliza um filtro externo (dialisador) para remover resíduos da corrente sanguínea. A diálise peritoneal utiliza o peritônio como um filtro para remover os resíduos.